其他类别的抗生素课件

1、其他类别的抗生素课件第九章第九章 其他类别的抗生素及细菌耐药性其他类别的抗生素及细菌耐药性第一节第一节 安莎类抗生素及细菌耐药性安莎类抗生素及细菌耐药性其他类别的抗生素课件一、安莎类抗生素的结构特征一、安莎类抗生素的结构特征n安莎环类是由一类在化学结构上类似、以一个脂肪链连接安莎环类是由一类在化学结构上类似、以一个脂肪链连接着一个芳香核的两个不相邻碳原子的着一个芳香核的两个不相邻碳原子的“安莎桥安莎桥”结构为特结构为特征的抗生素所组成征的抗生素所组成: :n它又可以根据化学结构中组成芳香核的不同而分为两族。它又可以根据化学结构中组成芳香核的不同而分为两族。如芳香核为苯环如芳香核为苯环, ,则称

2、为苯安莎霉素族则称为苯安莎霉素族(benzoquinoid),(benzoquinoid),包包括格尔德霉素括格尔德霉素(geldanamycin)(geldanamycin)、柄型菌素、柄型菌素(ansamitocins)(ansamitocins)等等; ;n如芳香核为萘环，则为萘安莎霉素族如芳香核为萘环，则为萘安莎霉素族(naphthoquinoid)(naphthoquinoid)，包括利福霉素、链伐立星、卤霉素包括利福霉素、链伐立星、卤霉素(halomicin)(halomicin)等等; ;n康乐霉素是由我国发现的具有免疫抑制活性的安莎类抗生康乐霉素是由我国发现的具有免疫抑制活性的

3、安莎类抗生素。素。 其他类别的抗生素课件其他类别的抗生素课件利福布汀利福布汀 利福喷汀利福喷汀OOH3COOHHNOCH3CH3CH3OHRHOHOCH3OHCH3HOCH3Streptovaricin CRR = COOCH3R = OCOCH3CH3其他类别的抗生素课件格尔德霉素 柄型霉素其他类别的抗生素课件二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用名称名称生物学活性生物学活性链伐立星类链伐立星类抗细菌抗细菌(包括革兰氏阳性、阴性菌和分枝杆菌包括革兰氏阳性、阴性菌和分枝杆菌)；抗病毒；抗病毒；抑制逆转录酶抑制逆转录酶利福霉素类利福霉素类抗细菌抗细菌(包括革兰氏阳性、阴性菌和分枝杆

4、菌包括革兰氏阳性、阴性菌和分枝杆菌)；抗病毒；抗病毒；抑制逆转录酶抑制逆转录酶康乐霉素康乐霉素抗革兰氏阳性细菌；抗革兰氏阳性细菌；免疫抑制免疫抑制颗粒霉素颗粒霉素抗革兰氏阳性细菌抗革兰氏阳性细菌卤霉素卤霉素抗革兰氏阳性细菌抗革兰氏阳性细菌格尔德霉素格尔德霉素抗原虫；抗原虫；抑制逆转录酶抑制逆转录酶萘霉素萘霉素抗革兰氏阳性细菌；抗革兰氏阳性细菌；维生素维生素K的拮抗剂的拮抗剂柄型菌素类柄型菌素类抗真菌；抗真菌；抗原虫；抗原虫；抗白血病、抗肿瘤抗白血病、抗肿瘤其他类别的抗生素课件二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用n利福平适用于耐药结核杆菌、耐药金黄色葡萄球利福平适用于耐药结核杆菌

5、、耐药金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、肠球菌等引起的感染菌、链球菌、肺炎双球菌、肠球菌等引起的感染; ;n如如: :肺结核、泌尿生殖系统结核、肺炎、淋巴结核、肺结核、泌尿生殖系统结核、肺炎、淋巴结核、肺脓疡、麻风病等肺脓疡、麻风病等; ;n其与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用，可延缓其与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用，可延缓耐药性的产生。耐药性的产生。 其他类别的抗生素课件二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用n利福布汀在体外对幽门螺杆菌（利福布汀在体外对幽门螺杆菌（HelicobaterHelicobater pyloripylori）的）的抑制浓度非常低抑制浓度非常低; ;

6、n幽门螺杆菌是一种重要的人体致病菌，估计它能够感染幽门螺杆菌是一种重要的人体致病菌，估计它能够感染50%50%左右的人群。受其感染后会引发很多胃肠道疾病如：左右的人群。受其感染后会引发很多胃肠道疾病如：胃炎、胃溃疡和胃癌等，且这种细菌一旦在胃黏膜生存，胃炎、胃溃疡和胃癌等，且这种细菌一旦在胃黏膜生存，则受感染的病人将会终生携带，除非服药治疗则受感染的病人将会终生携带，除非服药治疗; ;n当临床上使用其它一些抗菌药物治疗这种感染失败时，往当临床上使用其它一些抗菌药物治疗这种感染失败时，往往采用利福布汀、阿莫西林和质子泵抑制剂三联治疗方案往采用利福布汀、阿莫西林和质子泵抑制剂三联治疗方案能够有效地

7、控制这种感染，且不管这些细菌对其它抗菌药能够有效地控制这种感染，且不管这些细菌对其它抗菌药物是否产生耐药性。物是否产生耐药性。 其他类别的抗生素课件二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用n利福定口服后经胃肠道迅速吸收利福定口服后经胃肠道迅速吸收, ,各组织分布以肝各组织分布以肝脏和胆汁为最高脏和胆汁为最高, ,人体血浓度在服药人体血浓度在服药2 24h4h达到高达到高峰峰; ;n因其副作用较小因其副作用较小, ,对结核分枝杆菌有很强抑菌或杀对结核分枝杆菌有很强抑菌或杀菌作用菌作用, ,故主要用于耐药结核分枝杆菌感染故主要用于耐药结核分枝杆菌感染; ;n在治疗结核病时在治疗结核病时

8、, ,应与其它抗结核药物合并使用应与其它抗结核药物合并使用, ,以防止耐药菌之产生并增强疗效。以防止耐药菌之产生并增强疗效。 其他类别的抗生素课件二、利福霉素类抗生素的应用二、利福霉素类抗生素的应用n利福喷汀与利福平、利福定之间有交叉耐利福喷汀与利福平、利福定之间有交叉耐药作用药作用, ,但它对其它类型的抗结核药的耐药但它对其它类型的抗结核药的耐药菌株仍有效菌株仍有效; ;n临床上它可用于结核病、麻风病、急性肺临床上它可用于结核病、麻风病、急性肺部感染、化脓性皮肤病、沙眼病等治疗。部感染、化脓性皮肤病、沙眼病等治疗。 其他类别的抗生素课件三、三、 细菌对利福霉素类抗生素的产生细菌对利福霉素类抗

9、生素的产生耐药性的作用机制耐药性的作用机制n利福霉素类抗生素的作用机制是通过抑制利福霉素类抗生素的作用机制是通过抑制RNARNA聚合酶的活性，来干扰细菌聚合酶的活性，来干扰细菌DNADNA的正常的正常转录，从而达到抗菌的目的转录，从而达到抗菌的目的; ;n对对M.smegmatisM.smegmatis蛋白的体内外研究表明，利蛋白的体内外研究表明，利福平通过对福平通过对RNARNA聚合酶全酶的交互作用来干聚合酶全酶的交互作用来干扰转录的开始。扰转录的开始。其他类别的抗生素课件三、三、 细菌对利福霉素类抗生素的产生细菌对利福霉素类抗生素的产生耐药性的作用机制耐药性的作用机制n编码分支结核杆菌和麻

10、风分枝杆菌编码分支结核杆菌和麻风分枝杆菌（M.lepraeM.leprae） RNARNA聚合酶亚基聚合酶亚基、，和和的基因分别为的基因分别为rpoArpoA、rpoBrpoB、rpoCrpoC和和rpoDrpoD。最近的研究表明，编码。最近的研究表明，编码的基因的基因rpoDrpoD发生突变，影响对启动子的识别发生突变，影响对启动子的识别。 其他类别的抗生素课件三、三、 细菌对利福霉素类抗生素的产生细菌对利福霉素类抗生素的产生耐药性的作用机制耐药性的作用机制n细菌对利福平和利福布汀产生耐药性的主要原因细菌对利福平和利福布汀产生耐药性的主要原因是由于依赖于是由于依赖于DNADNA的的RNARN

11、A多聚酶（多聚酶（RpoBRpoB）-亚基的亚基的氨基酸发生变异氨基酸发生变异; ;n大肠埃希菌大肠埃希菌rpoBrpoB 基因密码子中的第基因密码子中的第146146、507-533507-533、563-572563-572和和687687位，或结核分支杆菌密码子的位，或结核分支杆菌密码子的507-507-533533（基因簇区域）位发生变异能够诱导生产细菌（基因簇区域）位发生变异能够诱导生产细菌耐药性耐药性; ;n从对利福平耐药的细菌的研究发现，其从对利福平耐药的细菌的研究发现，其96%96%的细菌的细菌的的rpoBrpoB 基因发生了变异。其中有基因发生了变异。其中有40%40%左右的

12、细菌左右的细菌是由于是由于RpoB RpoB 密码子密码子531531位的丝氨酸变为亮氨酸所位的丝氨酸变为亮氨酸所致；有致；有3%3%左右的细菌是由于左右的细菌是由于526526位的组氨酸变为精位的组氨酸变为精氨酸所致。氨酸所致。 其他类别的抗生素课件四、利福霉素对逆转肿瘤细胞抗性的作用四、利福霉素对逆转肿瘤细胞抗性的作用n利福平能够抑制多药抗性蛋白（利福平能够抑制多药抗性蛋白（MRPMRP）的外排机制，）的外排机制，积累积累calceincalcein，一种，一种MRPMRP的荧光颜料底物，在的荧光颜料底物，在MRPMRP过量表达的过量表达的CGC4/ADRCGC4/ADR细胞内的量细胞内的

13、量; ;n另外，利福平能够增强长春新碱，同样为另外，利福平能够增强长春新碱，同样为MRPMRP底物底物的抗癌药物在这种肿瘤细胞内的积累量。但在的抗癌药物在这种肿瘤细胞内的积累量。但在MRPMRP非过量表达的细胞中，利福平没有这样的作用，非过量表达的细胞中，利福平没有这样的作用，说明这种抗结核杆菌的药物具有特异性的逆转外说明这种抗结核杆菌的药物具有特异性的逆转外排机制的功能排机制的功能; ;n除利福平外，利福霉素除利福平外，利福霉素SVSV和和B B具有同样的作用，说具有同样的作用，说明安莎类的结构特征具有抗外排机制的特异性明安莎类的结构特征具有抗外排机制的特异性。 其他类别的抗生素课件第二节第

14、二节 其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素其他类别的抗生素课件其他类别的抑制细菌其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素细胞壁合成的抗生素n-内酰胺类抗生素和糖肽类抗生素是临床内酰胺类抗生素和糖肽类抗生素是临床上非常重要的抗细菌抗生素上非常重要的抗细菌抗生素, ,其作用机制是其作用机制是抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成; ;n除此之外除此之外, ,像磷霉素、杆菌肽和环丝氨酸等像磷霉素、杆菌肽和环丝氨酸等也是作用于细菌细胞壁合成的抗生素也是作用于细菌细胞壁合成的抗生素, ,但尽但尽管如此管如此, ,其作用位点和机制是不尽相同的其作用位点和机制是不尽相同的,

15、 ,图所示为这些抗生素的作用位点。图所示为这些抗生素的作用位点。其他类别的抗生素课件细菌细胞细菌细胞壁合成及壁合成及抗生素作抗生素作用位点示用位点示意图意图 其他类别的抗生素课件一、磷霉素一、磷霉素-来源来源n磷霉素是由西班牙磷霉素是由西班牙CEPACEPA公司的公司的HendinHendin等从费氏链等从费氏链霉菌霉菌( (Streptomyces fradiaStreptomyces fradia) )发酵液中分离得到发酵液中分离得到的一种分子量较小的的一种分子量较小的(MW=138.06)(MW=138.06)广谱抗生素广谱抗生素; ;n其它链霉菌如绿色产色链霉菌其它链霉菌如绿色产色链霉

16、菌( (Streptomyces Streptomyces uiridochromogenesuiridochromogenes) )和威德摩尔链霉菌和威德摩尔链霉菌( (Streptomyces wedmoremsStreptomyces wedmorems) )等也能产生该物质等也能产生该物质; ;n19691969年美国默克公司年美国默克公司ChristensenChristensen等首先作了结构等首先作了结构测定并合成了该化合物测定并合成了该化合物; ;由于该化合物的合成工艺由于该化合物的合成工艺比较简单比较简单, ,故很快代替了发酵法用于生产故很快代替了发酵法用于生产; ;n该产品

17、于该产品于19751975年开始投入生产并应用于临床。年开始投入生产并应用于临床。 其他类别的抗生素课件一、磷霉素一、磷霉素-作用机制作用机制n磷霉素的作用部位目前尚有争议磷霉素的作用部位目前尚有争议, ,可能与磷可能与磷酸烯醇丙酮酸竞争酸烯醇丙酮酸竞争UDP(uridine UDP(uridine diphosphate)-NAG(diphosphate)-NAG(二磷酸尿喧啶核苷二磷酸尿喧啶核苷-N-N-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺) )转移酶转移酶, ,抑制了粘肽合成的第抑制了粘肽合成的第一步一步, ,使使UDP-NAGUDP-NAG不能转化为不能转化为UDP-NAMA;UDP-NAMA;n由于

18、磷霉素与由于磷霉素与UDP-NAGUDP-NAG转移酶的亲和力较小，转移酶的亲和力较小，故必须使用高浓度的磷霉素才能起抑制作故必须使用高浓度的磷霉素才能起抑制作用。用。其他类别的抗生素课件 磷酸烯醇式丙酮酸与磷霉素的化学结构磷酸烯醇式丙酮酸与磷霉素的化学结构 其他类别的抗生素课件一、磷霉素一、磷霉素-抗菌活性抗菌活性n磷霉素的抗菌谱很广，对大多数革兰氏阳性菌和磷霉素的抗菌谱很广，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌有作用，为一种杀菌剂阴性菌有作用，为一种杀菌剂; ;n与一些常用的已知抗生素不产生交叉耐药性，且与一些常用的已知抗生素不产生交叉耐药性，且有协同作用有协同作用; ;n磷霉素的毒性低，易通过血

19、脑屏障进入脑脊液，磷霉素的毒性低，易通过血脑屏障进入脑脊液，对耐药性金葡菌、大肠埃希氏菌、变形杆菌、铜对耐药性金葡菌、大肠埃希氏菌、变形杆菌、铜绿假单孢菌、沙门氏菌等引起的感染均有效绿假单孢菌、沙门氏菌等引起的感染均有效, ,可用可用于严重的全身性感染如败血症、脑膜炎、肺炎及于严重的全身性感染如败血症、脑膜炎、肺炎及尿道、肠道、皮肤软组织等的感染。尿道、肠道、皮肤软组织等的感染。 其他类别的抗生素课件二、杆菌肽二、杆菌肽-来源来源n杆菌肽最早是由杆菌肽最早是由JohnsonJohnson等于等于19431943年从一个年从一个受伤的受伤的7 7岁的小女孩岁的小女孩,Margaret Tracy

20、,Margaret Tracy，身，身上分离的菌株的培养物中发现的，故其名上分离的菌株的培养物中发现的，故其名称为称为Bacitracin(Bacitracin(融合有病孩的名字融合有病孩的名字) )，目，目前的生产菌株为枯草芽孢杆菌前的生产菌株为枯草芽孢杆菌( (Bacilus Bacilus SubtilisSubtilis) )。其他类别的抗生素课件二、杆菌肽二、杆菌肽-结构特征结构特征n杆菌肽发酵产物中的主要成分为杆菌肽杆菌肽发酵产物中的主要成分为杆菌肽A A，其也是生物活，其也是生物活性最强的组分性最强的组分; ;n目前使用的杆菌肽的生物效价目前使用的杆菌肽的生物效价( (游离碱游离

21、碱) )为为707074I74I/mg/mg。杆菌肽的另一个特性是其水溶液通过加适当的二价金属离杆菌肽的另一个特性是其水溶液通过加适当的二价金属离子，能使杆菌肽与之结合而被析出，而二价离子对杆菌肽子，能使杆菌肽与之结合而被析出，而二价离子对杆菌肽发挥抗菌作用是必需的发挥抗菌作用是必需的; ;n研究表明最具活性的离子是研究表明最具活性的离子是Cd2+Cd2+、Mn2+Mn2+和和Zn2+Zn2+，而杆菌肽，而杆菌肽分子中的二氢噻唑环和组氨酸残基的咪唑环中分子中的二氢噻唑环和组氨酸残基的咪唑环中3 3位氮为二位氮为二价金属离子的结合部位。因为杆菌肽锌盐最为稳定，故目价金属离子的结合部位。因为杆菌肽

22、锌盐最为稳定，故目前应用的杆菌肽盐为其锌盐，锌的含量为前应用的杆菌肽盐为其锌盐，锌的含量为4 46%6%。 其他类别的抗生素课件 杆菌肽杆菌肽A A的化学结构的化学结构 ONSH2NCH3H3CLeuD-GluIleD-PheHisD-OrnLysIleD-AspAsnBacitracin A其他类别的抗生素课件杆菌肽的作用机制是阻止细胞膜上脂质体的再生，杆菌肽的作用机制是阻止细胞膜上脂质体的再生，因而导致因而导致UDP-NAMA-UDP-NAMA-五肽在细胞浆内堆积五肽在细胞浆内堆积, ,从而影响从而影响细胞壁粘肽的合成。细胞壁粘肽的合成。 其他类别的抗生素课件三、环丝氨酸和邻甲氨酰三、环丝

23、氨酸和邻甲氨酰-D-D-丝氨酸丝氨酸nnD-D-环丝氨酸和邻甲氨酰环丝氨酸和邻甲氨酰-D-D-丝氨酸的结构与丝氨酸的结构与D-D-丙氨酸相似，可干扰丙氨酸消旋酶的作丙氨酸相似，可干扰丙氨酸消旋酶的作用用, ,使使L-L-丙氨酸不能变成丙氨酸不能变成D-D-丙氨酸，并可阻丙氨酸，并可阻断两分子断两分子D-D-丙氨酸连接时所需丙氨酸连接时所需D-D-丙氨酸合丙氨酸合成酶的作用。成酶的作用。其他类别的抗生素课件 D-D-环丝环丝氨酸、氨酸、邻甲邻甲氨酰氨酰-D-D-丝氨丝氨酸的酸的化学化学结构结构式及式及其作其作用部用部位位 其他类别的抗生素课件四、多黏菌素四、多黏菌素n多黏菌素为一组环肽类抗生素，

24、由多黏菌素为一组环肽类抗生素，由Bacillus polymyxaBacillus polymyxa产生产生; ;n目前已经分离得到了多黏菌素目前已经分离得到了多黏菌素A A、B1B1、B2B2、C C、D1D1、D2D2、E E、F F、 K K、M M、 P P、S S 和和 T T等等物质（其中一些化合物的结构如图所示）。物质（其中一些化合物的结构如图所示）。 其他类别的抗生素课件一些多黏菌素类化合物的化学结构一些多黏菌素类化合物的化学结构-NH2-NH2L-DABThrL-DABL-DABL-DABD-LeuLeuThrL-DABNH2L-DABDAB = ,-diaminobutyr

25、ic acidColistin APolymyxin E2R = (+)-6-methyloctanoylR = 6-methylheptanoyl-NH2-NH2R其他类别的抗生素课件一些多黏菌素类化合物的化学结构一些多黏菌素类化合物的化学结构Z-NH2DABThrDABDAB-NH2Thr-NH2DABNH2DABDAB = L-,-diaminobutyric acidPolymyxinR = (+)-6-methyloctanoylX = PheY = LeuZ = DABR = 6-methylheptanoylX = PheY = LeuZ = DABR = (+)-6-methy

26、loctanoylX = LeuY = ThrZ = D-SerR = 6-methylheptanoylX = LeuY = ThrZ = D-SerRD-XYB1B2D1D2其他类别的抗生素课件第三节第三节 其他类别的抑制细菌蛋白质合成的抗生素其他类别的抑制细菌蛋白质合成的抗生素其他类别的抗生素课件一、四环类抗生素一、四环类抗生素结构特性结构特性OHR7OOHNH2OOOHHON(CH3)2HR6HR5HH789101166a10a55a11a44a12a12312其他类别的抗生素课件品名品名分子结构分子结构中文名中文名英文名英文名R R2 2 R R5 5 R R6 6 R R66 R

27、R7 7金霉素金霉素chlortetracyclchlortetracyclineineH H OH - CHH H OH - CH3 3 ClCl土霉素土霉素oxytetracyclinoxytetracycline eH OH OH - CHH OH OH - CH3 3 H H四环素四环素tetracyclinetetracyclineH H OH - CHH H OH - CH3 3 H H地美环素（去甲金霉地美环素（去甲金霉素）素）demeclocyclinedemeclocyclineH H OH H H H OH H ClCl美他霉素（甲氧土霉美他霉素（甲氧土霉素）素）metha

28、cyclinemethacyclineH OH =CHH OH =CH2 2 H H多西环素（去氧土霉多西环素（去氧土霉素）素）deoxycylinedeoxycylineH OH H - CHH OH H - CH3 3 H H米诺环素（二甲胺米诺环素（二甲胺四环素）四环素）minocyclineminocyclineH H H H H H H N(CHH N(CH3 3) ) 2 2罗利环素（氢吡四罗利环素（氢吡四环素）环素）rolitetracycrolitetracyclineline吡咯烷甲基吡咯烷甲基 H OH - H OH - CHCH3 3 H H其他类别的抗生素课件一、四环类

29、抗生素一、四环类抗生素抗菌特性抗菌特性n四环类抗生素为广谱抗生素四环类抗生素为广谱抗生素, ,对多种革兰氏阳性球对多种革兰氏阳性球菌、杆菌，革兰阴性球菌、肠杆菌、布鲁菌、霍菌、杆菌，革兰阴性球菌、肠杆菌、布鲁菌、霍乱弧菌等都有抗菌作用；乱弧菌等都有抗菌作用；n对螺旋体对螺旋体, ,立克次体和一些原虫以及大型病毒也有立克次体和一些原虫以及大型病毒也有作用；作用；n四环素抗菌作用的主要机制是阻断多肽链的延长。四环素抗菌作用的主要机制是阻断多肽链的延长。其他类别的抗生素课件一、四环类抗生素一、四环类抗生素耐药机制耐药机制n最频繁地发生的革兰阴性细菌对四环素类抗生素最频繁地发生的革兰阴性细菌对四环素类

30、抗生素耐药是由耐药是由TetTet阻遏物识别作用所触发的；阻遏物识别作用所触发的；n其引起阻遏物其引起阻遏物- -操作子操作子DNADNA复合物的缔合作用复合物的缔合作用, ,使耐使耐药蛋白质药蛋白质TetATetA能够得以表达能够得以表达,TetA,TetA负责四环素的活负责四环素的活性外排；性外排；nTetTet阻遏物与四环素阻遏物与四环素- -镁复合的二聚体的镁复合的二聚体的2.5A2.5A分辨分辨度的结晶结构揭示着详细的药物识别作用。度的结晶结构揭示着详细的药物识别作用。其他类别的抗生素课件四环素与四环素与TetRDTetRD之间相互作用之间相互作用 其他类别的抗生素课件一、四环类抗生

31、素一、四环类抗生素抗耐药菌结构类似物抗耐药菌结构类似物n根据细菌对四环素产生耐药性的作用机制，通过根据细菌对四环素产生耐药性的作用机制，通过对四环素结构的化学修饰，已经得到了一些具有对四环素结构的化学修饰，已经得到了一些具有外排蛋白抑制剂功能的结构类似物；外排蛋白抑制剂功能的结构类似物；n13-13-（3-3-氯丙基）硫氯丙基）硫-5-5-羟基羟基-6-6-脱氧四环素脱氧四环素等第三代四环类是很好的外排蛋白抑制剂：它与等第三代四环类是很好的外排蛋白抑制剂：它与四环素合并使用对许多四环素耐药细菌具有协同四环素合并使用对许多四环素耐药细菌具有协同作用，如对具有作用，如对具有A A组或组或B B组组

32、TetTet蛋白的大肠埃希氏杆蛋白的大肠埃希氏杆菌、具有菌、具有K K组蛋白的金黄色葡萄球菌和具有组蛋白的金黄色葡萄球菌和具有L L组蛋组蛋白的粪肠球菌等都具有很好的协同作用。白的粪肠球菌等都具有很好的协同作用。其他类别的抗生素课件13-13-（3-3-氯丙基）硫氯丙基）硫-5-5-羟基羟基-6-6-脱氧四环素的化学结构脱氧四环素的化学结构 OHOHNH2OOOOHOHN(CH3)2OHSCl其他类别的抗生素课件其他类别的抗生素课件甘氨酰四环素甘氨酰四环素nTigecyclineTigecycline，又称，又称tigicyclinetigicycline，即，即GAR-936GAR-936，

33、中文名：替加环素。是中文名：替加环素。是Wyeth Pharms (Wyeth-Wyeth Pharms (Wyeth-Ayerst)Ayerst)公司开发的第三代四环素公司开发的第三代四环素甘氨酰四环素，甘氨酰四环素，为为9-(N-9-(N-叔丁基甘氨酰叔丁基甘氨酰) )胺基米诺环素，胺基米诺环素，20052005年年6 6月月5 5日已获美国日已获美国FDAFDA按按P P类类( (比上市品种具有明显的改比上市品种具有明显的改善善) )加快审查批准加快审查批准(N021821)(N021821)，商品名，商品名TygacilTygacil；n适应症为复杂的皮肤或皮肤结构感染适应症为复杂的皮

34、肤或皮肤结构感染(cSSSI)(cSSSI)与内与内腹腔感染腹腔感染(cIAI)(cIAI)。 其他类别的抗生素课件甘氨酰四环素甘氨酰四环素n研究表明，研究表明，tigecyclinetigecycline具有强效的离体抗菌活性，具有强效的离体抗菌活性，可抑制广泛的致病菌，包括对早期四环素有耐受可抑制广泛的致病菌，包括对早期四环素有耐受性的细菌；性的细菌；n在体内的保护作用，尤其是抗四环素耐受菌作用，在体内的保护作用，尤其是抗四环素耐受菌作用，与其离体活性一致：与其离体活性一致： 如，对临床分离的如，对临床分离的3737种万古种万古霉素耐受的肠球菌、霉素耐受的肠球菌、2626种甲氧西林耐受的金

35、色链种甲氧西林耐受的金色链霉菌和霉菌和3030种高水平的青霉素耐受的肺炎链霉菌的种高水平的青霉素耐受的肺炎链霉菌的抑制浓度分别在抑制浓度分别在1 1、2 2或或0.250.25 g/mLg/mL，2 2 g/mLg/mL的的tigecyclinetigecycline与与0.250.25 g/mLg/mL的奎宁始霉素无相互作的奎宁始霉素无相互作用。用。 其他类别的抗生素课件甘氨酰四环素甘氨酰四环素n发现甘氨酰四环类衍生物不仅对四环类敏感菌有效，且对发现甘氨酰四环类衍生物不仅对四环类敏感菌有效，且对含有核糖体修饰因子含有核糖体修饰因子tetMtetM和和tetOtetO耐药菌和外排蛋白耐药菌和外

36、排蛋白tetA-EtetA-E、tetLtetL和和tetKtetK耐药菌有效，即具有广谱抗耐药菌的优良特性；耐药菌有效，即具有广谱抗耐药菌的优良特性；n这些这些9 9位甘氨酰氨基取代的衍生物来源于二甲胺四环素、位甘氨酰氨基取代的衍生物来源于二甲胺四环素、强力霉素（脱氧四环素）和脱甲氧四环素；强力霉素（脱氧四环素）和脱甲氧四环素；n它们对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有效，且对二甲胺它们对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有效，且对二甲胺四环素、万古霉素和四环素、万古霉素和-内酰胺抗生素耐药的耐药菌也有内酰胺抗生素耐药的耐药菌也有效。效。 其他类别的抗生素课件甘氨酰四环素甘氨酰四环素n其中万古霉素广泛

37、用于治疗所选的格兰氏阳性菌其中万古霉素广泛用于治疗所选的格兰氏阳性菌感染，奎宁始霉素与利奈唑烷感染，奎宁始霉素与利奈唑烷/ /胺胺(linezolid)(linezolid)则则是是FDAFDA近年批准的用于治疗严重的万古霉素耐受菌近年批准的用于治疗严重的万古霉素耐受菌感染，但近期也发现了二者耐药菌；感染，但近期也发现了二者耐药菌；n青霉素耐受的肺炎菌是特征的多药耐菌，常表现青霉素耐受的肺炎菌是特征的多药耐菌，常表现为对大环内酯类、头孢类、甲氧苄氨嘧啶为对大环内酯类、头孢类、甲氧苄氨嘧啶/ /磺胺恶磺胺恶唑，及其它抗菌药的敏感性减小；对喹诺酮类的唑，及其它抗菌药的敏感性减小；对喹诺酮类的抗药性

38、近来也增加。因此，抗药性近来也增加。因此，tigecyclinetigecycline可能像可能像linezolidlinezolid应用于解决日益紧迫的抗药性问题。应用于解决日益紧迫的抗药性问题。 其他类别的抗生素课件二、氯霉素二、氯霉素来源来源n氯霉素是在美国于氯霉素是在美国于19471947年从委瑞内拉链霉菌年从委瑞内拉链霉菌( (Streptomyces venezuelaeStreptomyces venezuelae) )的培养物中分离得的培养物中分离得到的第一个广谱抗生素；到的第一个广谱抗生素；n由于其化学结构比较简单，故于由于其化学结构比较简单，故于19491949年使用化学年

39、使用化学合成法制备获得成功；合成法制备获得成功；n以后各国相继发表了各种合成工艺，并很快应用以后各国相继发表了各种合成工艺，并很快应用于生产而代替发酵法。于生产而代替发酵法。 其他类别的抗生素课件二、氯霉素二、氯霉素结构特征结构特征n从氯霉素的化学结构可知，其有从氯霉素的化学结构可知，其有2 2个手性碳原子个手性碳原子, ,因而有因而有4 4种旋光异构体，其中仅是种旋光异构体，其中仅是D(D(一一) )苏阿糖型苏阿糖型的有抗菌活性，为临床使用的氯霉素；的有抗菌活性，为临床使用的氯霉素；n临床所用的合霉素临床所用的合霉素(syntomycin)(syntomycin)是氯霉素的外消是氯霉素的外消

40、旋体，疗效为氯霉素的一半；旋体，疗效为氯霉素的一半；n目前临床应用的一些氯霉素结构类似物有目前临床应用的一些氯霉素结构类似物有: :甲砜霉甲砜霉素素(thiamphenicol)(thiamphenicol)、甲砜霉素甘氨酸酯、无味氯、甲砜霉素甘氨酸酯、无味氯霉素即氯霉素棕榈酸酯霉素即氯霉素棕榈酸酯(chloramphenicol (chloramphenicol palmitate)palmitate)、琥珀氯霉素、琥珀氯霉素(chloramphenicol (chloramphenicol succinate)succinate)、氯霉素甘氨酸酯、氯霉素硬脂酸酯、氯霉素甘氨酸酯、氯霉素硬脂

41、酸酯和氯霉素精氨酰琥珀酸等。和氯霉素精氨酰琥珀酸等。 其他类别的抗生素课件二、氯霉素二、氯霉素结构特征结构特征其他类别的抗生素课件二、氯霉素二、氯霉素抗菌特性抗菌特性n在临床上在临床上, ,氯霉素类药物主要用于由革兰氏阳性菌氯霉素类药物主要用于由革兰氏阳性菌引起的感染引起的感染, ,但对革兰阴性菌和铜绿假单胞菌也有但对革兰阴性菌和铜绿假单胞菌也有效；效；n氯霉素对大多数厌氧菌、立克次氏体、衣原体和氯霉素对大多数厌氧菌、立克次氏体、衣原体和支原体具有活性；支原体具有活性；n特别是由于氯霉素对治疗立克次氏体病和复发型特别是由于氯霉素对治疗立克次氏体病和复发型流行性斑疹伤寒等具有特殊疗效而一直具有相

42、当流行性斑疹伤寒等具有特殊疗效而一直具有相当的生命力。的生命力。 其他类别的抗生素课件二、氯霉素二、氯霉素不良反应不良反应n尽管氯霉素在极低的浓度下表现出广谱抗菌的特尽管氯霉素在极低的浓度下表现出广谱抗菌的特性性, ,但由于其在临床上表现有灰婴综合症和再生障但由于其在临床上表现有灰婴综合症和再生障碍贫血的毒性作用碍贫血的毒性作用, ,使其使用的剂量、周期、范围使其使用的剂量、周期、范围等受到限制等受到限制, ,在一般情况下都不考虑使用或尽可能在一般情况下都不考虑使用或尽可能少的使用；少的使用；n由氯霉素产生的再生障碍贫血的毒性作用一种是由氯霉素产生的再生障碍贫血的毒性作用一种是依赖于所用的剂量

43、依赖于所用的剂量, ,另一种则与所用剂量无关且是另一种则与所用剂量无关且是不可逆的。后一种往往是致死性的不可逆的。后一种往往是致死性的, ,其发病常常是其发病常常是延缓出现延缓出现, ,且其发病原因尚不清楚。这种危险性不且其发病原因尚不清楚。这种危险性不超过二万分之一。超过二万分之一。其他类别的抗生素课件二、氯霉素二、氯霉素耐药机制耐药机制n细菌对氯霉素产生耐药性的主要作用机制是细菌产生的细菌对氯霉素产生耐药性的主要作用机制是细菌产生的O-O-酰化酶将氯霉素分子中的游离羟基乙酰化所致；酰化酶将氯霉素分子中的游离羟基乙酰化所致；n氯霉素酰化酶（氯霉素酰化酶（chloramphenicol ace

44、tyltrasterase, chloramphenicol acetyltrasterase, CATCAT）基因广泛地存在于革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细）基因广泛地存在于革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌中；菌中；n所有的所有的CATCAT多肽的分子量为多肽的分子量为24-26kDa24-26kDa且通常为同型三聚体且通常为同型三聚体33和和3 3 ，但有两个，但有两个CATCAT突变体为异型四聚体突变体为异型四聚体2323和和22；n氯霉素耐药细菌往往含有一个以上的氯霉素耐药细菌往往含有一个以上的catcat基因。基因。其他类别的抗生素课件二、氯霉素二、氯霉素耐药机制耐药机制n钝化酶分子中的

45、钝化酶分子中的195-195-组氨酸中组氨酸中N2 N2 将氯霉素分子将氯霉素分子中中C-3C-3醇羟基的质子去除，氯霉素的氧反应结果去醇羟基的质子去除，氯霉素的氧反应结果去攻击酰基攻击酰基-CoA-CoA中酰基的羰基碳；中酰基的羰基碳；n由此产生的氯霉素四面体中间体与由此产生的氯霉素四面体中间体与148-148-丝氨酸共丝氨酸共享一个氢原子，其两个氧原子间的距离推测为享一个氢原子，其两个氧原子间的距离推测为2.4A2.4A；n这种短暂的四面体结构最终生成这种短暂的四面体结构最终生成3-O-3-O-酰基氯霉素酰基氯霉素和和HS-CoAHS-CoA，同时生成，同时生成195-195-组氨酸以催化

46、下一轮酰组氨酸以催化下一轮酰化反应。化反应。其他类别的抗生素课件二、氯霉素二、氯霉素耐药机制耐药机制OHOO2NHHHNOCHCL2CHHHN2N1His-195H:OH3CSCOAOHOO2NHHHNOCHCL2CHHNNHis-195H+H3CSCOAOHOSer-148H2.4 A其他类别的抗生素课件二、氯霉素二、氯霉素耐药机制耐药机制其他类别的抗生素课件三、甾类抗生素三、甾类抗生素结构特征结构特征n甾类抗生素是指具有羧链孢烷骨架的羧链孢酸类甾类抗生素是指具有羧链孢烷骨架的羧链孢酸类化合物和其它一些甾体衍生物；化合物和其它一些甾体衍生物；n从其化学结构上看从其化学结构上看, ,大致可分为

47、四种类型大致可分为四种类型, ,即即1 1）羧）羧链孢酸类（链孢酸类（fusidic acidfusidic acid）：）：n2 2）多孔蕈酸类（）多孔蕈酸类（polyporenic acidpolyporenic acid）；）；n3 3）绿毛菌素类）绿毛菌素类(uiridin)(uiridin)；n4 4）抗生素）抗生素A-25822(antibiotic A-25822)A-25822(antibiotic A-25822)。 其他类别的抗生素课件三、甾类抗生素三、甾类抗生素羧链孢酸的羧链孢酸的结构特征结构特征其他类别的抗生素课件三、甾类抗生素三、甾类抗生素抗菌特性抗菌特性n对革兰氏阳

48、性菌和分枝杆菌有较强的抗菌对革兰氏阳性菌和分枝杆菌有较强的抗菌作用作用, ,对青霉素敏感菌和耐药菌也有较强的对青霉素敏感菌和耐药菌也有较强的抑菌作用；抑菌作用；n临床上作为有价值的二线药物临床上作为有价值的二线药物, ,用于治疗青用于治疗青霉素耐药的金黄色葡萄球菌的感染等；霉素耐药的金黄色葡萄球菌的感染等；n它和青霉素、四环素等其它抗生素还有协它和青霉素、四环素等其它抗生素还有协同作用。同作用。 其他类别的抗生素课件三、甾类抗生素三、甾类抗生素作用机制作用机制n其作用机制是对氨基酸转移酶有选择性抑其作用机制是对氨基酸转移酶有选择性抑制作用制作用, ,从而阻断细菌蛋白质的合成；从而阻断细菌蛋白质

49、的合成；n实验证明实验证明, ,羧链孢酸是延长作用因子羧链孢酸是延长作用因子EF-EF-G(G(原核细胞原核细胞) )或或EF-Z(EF-Z(真核细胞真核细胞) )的选择性抑的选择性抑制剂制剂, ,因而它抑制氨基酸在核糖体上从氨乙因而它抑制氨基酸在核糖体上从氨乙酰基酰基-tRNA-tRNA转化成蛋白质。转化成蛋白质。 其他类别的抗生素课件 羧链孢酸及阻断延长因子羧链孢酸及阻断延长因子G G蛋白的功能蛋白的功能 其他类别的抗生素课件四、嘌呤霉素四、嘌呤霉素nn嘌呤霉素是由白黑链霉菌嘌呤霉素是由白黑链霉菌( (Streptomyces Streptomyces alboniger)albonige

50、r)产生的产生的3-3-脱氧嘌呤核苷抗生素。在脱氧嘌呤核苷抗生素。在结构上它与氨酰结构上它与氨酰-tRNA-tRNA的的3-3-末端相似。末端相似。n嘌呤霉素是革兰氏阳性细菌的强烈抑制剂嘌呤霉素是革兰氏阳性细菌的强烈抑制剂, ,它是肽它是肽合成的一种有效抑制剂合成的一种有效抑制剂, ,所以对高等动物的毒性也所以对高等动物的毒性也颇大颇大, ,没有临床应用价值没有临床应用价值, ,但它是生物化学和分子但它是生物化学和分子生物学研究领域的优秀的不可替代的研究工具生物学研究领域的优秀的不可替代的研究工具, ,它它已被广泛应用于哺乳动物和细菌无细胞核糖体和已被广泛应用于哺乳动物和细菌无细胞核糖体和非核

51、糖体系统中蛋白质生物合成机理的研究。非核糖体系统中蛋白质生物合成机理的研究。 其他类别的抗生素课件四、嘌呤霉素四、嘌呤霉素n嘌呤霉素的主要生物化学特性是嘌呤霉素的主要生物化学特性是: :嘌呤霉素通过催嘌呤霉素通过催化不完全肽链从肽酰化不完全肽链从肽酰-tRNA-tRNA一信使核糖体复合物上一信使核糖体复合物上释放出来释放出来, ,而起着不依赖密码子的氨酰而起着不依赖密码子的氨酰-tRNA-tRNA的作的作用用, ,并和核糖体的肽酰并和核糖体的肽酰-tRNA-tRNA位上新生多肽反应位上新生多肽反应, ,起起着阻抑蛋白质合成的作用。着阻抑蛋白质合成的作用。n即它能和结合在即它能和结合在P P位的

52、肽酰位的肽酰-tRNA-tRNA反应反应, ,生成肽酰嘌生成肽酰嘌呤霉素复合体呤霉素复合体, ,并从核蛋白体上游离。并从核蛋白体上游离。其他类别的抗生素课件嘌呤霉素氨酰嘌呤霉素氨酰-tRNA-tRNA的的3-3-末端末端其他类别的抗生素课件五、五、MupirocinMupirocinnMupirocinMupirocin为异亮氨酸的结构类似物，其作用机制为异亮氨酸的结构类似物，其作用机制为通过抑制异亮氨酰为通过抑制异亮氨酰RNARNA合成酶，阻止异亮氨酰掺合成酶，阻止异亮氨酰掺入到正在合成的肽链中去；入到正在合成的肽链中去；n尽管该药物对人体没有太大的毒性，但由于进入尽管该药物对人体没有太大的

53、毒性，但由于进入人体内的药物被快速地代谢为无活性的形式，因人体内的药物被快速地代谢为无活性的形式，因此，临床上以外用制剂形式用于治疗皮肤感染，此，临床上以外用制剂形式用于治疗皮肤感染，而难以治疗系统性感染疾病。而难以治疗系统性感染疾病。 其他类别的抗生素课件MupirocinMupirocin的化学结构的化学结构 其他类别的抗生素课件第四节第四节 有关化学合成类抗细菌药物有关化学合成类抗细菌药物的作用机制及细菌耐药性的作用机制及细菌耐药性其他类别的抗生素课件一、磺胺类药物的作用机制及细菌耐药性一、磺胺类药物的作用机制及细菌耐药性n发现：发现：n2020世纪初，人类已发明和拥有了一些疗效显著的世

54、纪初，人类已发明和拥有了一些疗效显著的化学药物，可以治愈原虫病和螺旋体病，但对细化学药物，可以治愈原虫病和螺旋体病，但对细菌性感染则束手无策，为此，人们试图研制一种菌性感染则束手无策，为此，人们试图研制一种新药以征服严重威胁人类健康的病原菌；新药以征服严重威胁人类健康的病原菌；n这一难关终于在这一难关终于在19321932年被年被3232岁的德国药物学家、岁的德国药物学家、病理学家、细菌学家格哈德病理学家、细菌学家格哈德多马克多马克(G. Domagk)(G. Domagk)所攻破。所攻破。 其他类别的抗生素课件G.Domagk, de origen alemn, descubre la su

55、lfamida. Publica el artculo “Contribucin a la quimioterapia de las infecciones bacterianas” donde explicaba como un producto, especie de derivado del azufre, contena extraordinarias propiedades bactericidas: las sulfamidas 其他类别的抗生素课件百浪多息第一种磺胺药物百浪多息第一种磺胺药物n多马克及其合作者经过千百次试验，发现了一种在试管内多马克及其合作者经过千百次试验，发现了

56、一种在试管内并无抑菌作用的、名为并无抑菌作用的、名为“百浪多息百浪多息”（prontosilprontosil）的桔）的桔红色化合物红色化合物44氨磺酰氨磺酰22，44二胺偶氮苯的盐二胺偶氮苯的盐酸盐，对感染链球菌的小白鼠疗效极佳，且毒性很小；酸盐，对感染链球菌的小白鼠疗效极佳，且毒性很小；n多马克对已感染上了链球菌的自己的小女儿作人体实验，多马克对已感染上了链球菌的自己的小女儿作人体实验，服用了服用了“百浪多息百浪多息”，挽救了她的生命；，挽救了她的生命；n第一种磺胺药物第一种磺胺药物“百浪多息百浪多息”的发现和临床应用的巨大成的发现和临床应用的巨大成功，使得现代医学进入化学医疗的新时代，人

57、们更有信心功，使得现代医学进入化学医疗的新时代，人们更有信心解决传染病的治疗问题；解决传染病的治疗问题；n19391939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。 其他类别的抗生素课件（一）磺胺类药物的作用机制（一）磺胺类药物的作用机制n “百浪多息百浪多息” 应用于临床后不久，法国巴应用于临床后不久，法国巴斯德研究所的特雷富埃斯德研究所的特雷富埃(Trefouel)夫妇及其夫妇及其同事揭开了同事揭开了“百浪多息百浪多息”在活体中发生作在活体中发生作用之谜；用之谜；n他们认为他们认为“百浪多息百浪多息”在体内可转化为具在体内可转化为具有制菌活性的磺胺有制菌活

58、性的磺胺-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺(简称简称磺胺磺胺, SN)。其他类别的抗生素课件NN H2NNSO2N H2H2SO2NHR2_ NH_R1百浪多息的化学结构百浪多息的化学结构磺胺结构通式磺胺结构通式 其他类别的抗生素课件（一）磺胺类药物的作用机制（一）磺胺类药物的作用机制n19401940年年,Wood,Wood和和FildesFildes研究了磺胺的作用机制，并研究了磺胺的作用机制，并阐明由于它的分子结构、电荷分布与细菌生长所阐明由于它的分子结构、电荷分布与细菌生长所需要的对氨基苯甲酸（需要的对氨基苯甲酸（PABA, para-amino PABA, para-amino benzoi

59、c acidbenzoic acid）高度相似，因而两者发生了竞争）高度相似，因而两者发生了竞争性拮抗作用；性拮抗作用；n之后，美国的之后，美国的 LederleLederle实验室的学者发现实验室的学者发现PABAPABA是是叶酸的一个组分，磺胺能与叶酸的一个组分，磺胺能与PABAPABA互相竞争二氢蝶互相竞争二氢蝶酸合成酶，从而妨碍叶酸合成。酸合成酶，从而妨碍叶酸合成。 其他类别的抗生素课件（一）磺胺类药物的作用机制（一）磺胺类药物的作用机制n四氢叶酸四氢叶酸(tetrahydrofolic acid ,THFA,CoF)(tetrahydrofolic acid ,THFA,CoF)是是

60、一个传递一碳单位的辅酶，而一碳单位与氨基酸一个传递一碳单位的辅酶，而一碳单位与氨基酸代谢密切相关，还参与嘌呤和嘧啶的生物合成及代谢密切相关，还参与嘌呤和嘧啶的生物合成及S-S-腺苷甲硫氨酸的生物合成，其在生命代谢中是腺苷甲硫氨酸的生物合成，其在生命代谢中是必不可少的；必不可少的；n很多细菌不能利用叶酸作为前体，需要外源的很多细菌不能利用叶酸作为前体，需要外源的PABAPABA合成四氢叶酸，如细菌缺乏四氢叶酸，影响合成四氢叶酸，如细菌缺乏四氢叶酸，影响核酸合成，则使细菌生长繁殖受到抑制，再利用核酸合成，则使细菌生长繁殖受到抑制，再利用机体各类防御机能就可克服细菌感染。机体各类防御机能就可克服细菌