mCRC治疗抗血管生成治疗的策略探讨

1、1会计学mCRC治疗抗血管生成治疗的策略探讨治疗抗血管生成治疗的策略探讨晚期结直肠癌患者晚期结直肠癌患者25%诊断时已有确认的转移诊断时已有确认的转移285%的患者的患者不可切除不可切除2仅仅15%的患者的患者可以切除可以切除21. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Colon Cancer. V1.20122. E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 3. Alberts , et al. JCO 2005; 4. Muratore, et al. Ann Surg Oncol. 2007; 5. Keme

2、ny N. Oncology 2006 可以直接切除可以直接切除根治性手术根治性手术围手术期围手术期化疗化疗靶向药物靶向药物+切除切除初始初始无法无法切除切除1、部分、部分肝转移肝转移患者患者 -接受接受根治性根治性手术手术？2、不具备转化不具备转化条件的患者条件的患者-延长延长患者的患者的生存时间生存时间，维持生活质量维持生活质量？何种治疗策略？何种治疗策略？Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009; Saif, et al. World J Gastroenterol 2009NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncolog

3、y, Colon Cancer. V1.2012转移性结直肠癌转移性结直肠癌患者的治疗患者的治疗部分患者转化为部分患者转化为可以可以接受根治性手术接受根治性手术患者评估患者评估治疗目标治疗目标治疗策略治疗策略可以直接切除可以直接切除根治性手术根治性手术围手术期围手术期化疗化疗靶向药物靶向药物+切除切除初始初始无法无法切除切除1、使使部分部分肝转移肝转移患者患者转化为转化为可以接受根治性可以接受根治性手术手术？2、不具备转化条件不具备转化条件的患者，的患者，延长延长患者的患者的生存时间生存时间，维持维持生活生活质量质量？何种治疗策略？何种治疗策略？Nordlinger, et al. Ann O

4、ncol 2009; Saif, et al. World J Gastroenterol 2009NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Colon Cancer. V1.2012转移性结直肠癌转移性结直肠癌患者的治疗患者的治疗部分患者转化为部分患者转化为可以可以接受根治性手术接受根治性手术患者评估患者评估治疗目标治疗目标治疗策略治疗策略1.E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 2.Nordlinger, et al. EJC. 2007; 3.Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009

5、; 4.Pawlik, et al. Ann Surg 2005 0%20%40%60%0-5%超过超过50%5年生存率未经手术治疗的结直肠癌肝转移患者的5年生存率结直肠癌肝转移患者手术后5年生存率Folprecht G et al. Ann Oncol (2005)研究入组所有的研究入组所有的转移性结直肠癌转移性结直肠癌患者患者（实线）r =0.74, p=0.001转移性结直肠癌转移性结直肠癌 III期研究期研究纳入患者纳入患者 (虚线) r =0.67, p =0.024研究中入组选定研究中入组选定仅有肝转移仅有肝转移的患者的患者 r =0.96, p=0.002 肿瘤转移灶的切除率与接

6、受治疗后的肿瘤转移灶的切除率与接受治疗后的有效率呈正相关。有效率呈正相关。有效率越高，获得有效率越高，获得手术切除率也越高，患者获得治愈的手术切除率也越高，患者获得治愈的可能性也越高。可能性也越高。有效率有效率0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 0.60.50.40.30.20.1 0.0切除率切除率82%77%60%78%73%72%43%34%0%20%40%60%80%100%BrueraGONO(II期期)GONO(III期期)BOXERGruenbergerDoi40983GONO(III期期)新辅助治疗的有效率新辅助治疗的有效率(FOLFOX, n=184)(F

7、OLFIRI, n=122)(FOLFOXIRI, n=122)(XELOX+Bev, n=45)(FOLFOXIRI+Bev, n=57) +(Fir/FOX+Bev, n=50) #(XELOX+Bev, n=56)(XELOX+Bev, n=57)*单纯化疗贝伐珠单抗+化疗Masi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberger, et al. JCO 2008 Wong, et al. Ann Oncol. 2011 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC Cancer 2010* + #

8、 包括其他肝外转移患者， * # R0切除率无分组报告三药方案三药方案安维汀安维汀双药方案双药方案安维汀安维汀Masi, et al. Lancet Oncol 2010; Wong, et al. Ann Oncol. 2011Okines.et al.BJC.2009.0%20%40%60%80%100%11.7%40%22%20%FIr/FOX+Bev*n=50FOLFOXIRI+Bev n=30XELOX+Bevn=45单纯化疗单纯化疗n=110412%FOLFIRIn=122含奥沙利铂方案含奥沙利铂方案n=5324%新辅助治疗的新辅助治疗的R0切除率切除率* Bruera研究共纳入5

9、0例非选择性转移性结直肠癌患者，R0数据为所有非选择性患者数据术前最后应用的化疗方案中，70%为含奥沙利铂方案，7%为含伊立替康方案，4%为同时含奥沙利铂和伊立替康方案，12%为单用5FU/LV安维汀联合化疗安维汀联合化疗单纯化疗单纯化疗* 回顾性研究，纳入的皆为可切除的mCRC患者+ 回顾性研究，纳入不可切除的mCRC患者131例，33例患者新辅助治疗后接受R0切除 前瞻性II/III期临床研究，不可切除的mCRC患者接受FOLFOXIRI新辅助治疗后37例接受R0切除*，+， 2年生存数据根据图表估算1. Okines.et al.BJC, 2009;101:1033-10382. Alt

10、endorf-Hofmann A,et al, Surg Oncol Clin N Am, 2003,12:165-1923. Rivoire M, et al, Cancer 2002;95:2283924. Falcone A,et al, ASCO 2007, abstr 4026 直接手术直接手术*n=473FOLFOX/LV5FU2冷冻治疗冷冻治疗+ n=33FOLFOXIRI n=37FIRST BEAT研究研究（仅有肝转移）（仅有肝转移）安维汀安维汀+标准化疗标准化疗n=85NO16966安维汀安维汀+FOLFOX/XELOXn=78接受接受R0切除患者的切除患者的2年生存率年生

11、存率40%60%80%100%020%72%80%85%91%95%研究研究治疗组治疗组n 3/4级并发症级并发症(%)伤口愈合延迟伤口愈合延迟出血出血NO169661安维汀安维汀 + XELOX/FOLFOX46940.11.9First-BEAT1安维汀安维汀 + 化疗化疗2251.80.4Gruenberger2安维汀安维汀 + XELOX5600BOXER3安维汀安维汀 + XELOX4500Kesmodel4安维汀安维汀 + 化疗化疗811.2NR1. Okines, et al. BJC 2009; 2. Gruenberger, et al. JCO 2008 3. Wong,

12、et al. Ann Oncol 2011; 4. Kesmodel, et al. JCO 2008 Zorzi, et al. ASCO GI 2009 安维汀不影响肝脏再生，保护患者使之不受化疗诱导的肝脏毒性作用安维汀不影响肝脏再生，保护患者使之不受化疗诱导的肝脏毒性作用100806040200肝窦损伤发生率肝窦损伤发生率(%) 18 个周期个周期9个周期个周期18个周期个周期9个周期个周期FOLFOXFOLFOX + 安维汀安维汀p=0.0024/78(5%)4/24(17%)36/79(46%)22/38(58%)p=0.001微波固化微波固化粒子粒子I125植入植入n肠癌肝转移。可

13、以直接切除可以直接切除根治性手术根治性手术围手术期围手术期化疗化疗靶向药物靶向药物+切除切除初始初始无法无法切除切除1、部分部分肝转移肝转移患者患者 -接受接受根治性根治性手术手术？2、不具备转化条件的患者、不具备转化条件的患者-延长延长患者的患者的生存时间生存时间，维持维持生活质量生活质量？何种治疗策略？何种治疗策略？Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009; Saif, et al. World J Gastroenterol 2009NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Colon Cancer. V1.2

14、012转移性结直肠癌转移性结直肠癌患者的治疗患者的治疗部分患者转化为部分患者转化为可以可以接受根治性手术接受根治性手术患者评估患者评估治疗目标治疗目标治疗策略治疗策略12.614.817.416.216.84.37.06.79.07.10510152025FU/LVIFL FOLFIRIFOLFOXCapeOXOSPFS中位中位 OS/PFS (月月)Saltz,NEJM 2000; Douillard,Lancet 2000; De Gramont, JCO 2000; Porschen, JCO 2007Estimated probability1.00.80.60.40.20061218

15、24安维汀上市后安维汀上市后 (2006, n=448) (2006, n=448)30.6% 30.6% 使用安维汀使用安维汀安维汀上市前安维汀上市前 (20032004, n=969)(20032004, n=969)5.9% 5.9% 使用安维汀使用安维汀p0.001OS (months)Renouf, et al. ASCO GI 200930安维汀安维汀 + + 标准化疗标准化疗显著延长显著延长OS:OS:23.6 vs 18.6 months (p0.001)23.6 vs 18.6 months (p0.001)安维汀一线治疗mCRC人群研究MET Line 1stMET Lin

16、e 2nd+Source: Synovate Tandem Oncology Monitor 2011 w1 all CRC pts in 12 cities奥沙利铂方案较常应用于一线奥沙利铂方案较常应用于一线和二线和二线mCRCmCRC治疗治疗OS PFS1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 20047.

17、 Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007 PACCE (n=410)3CAIRO-2 (n=368)2NO16966 (n=1,400)120.324.521.3 MACRO(n=239)423.4中位中位 OS/PFS (月月)以奥沙利铂为基础的化疗方案以奥沙利铂为基础的化疗方案XELOXXELOX奥沙利铂奥沙利铂为基础的化疗为基础的化疗XELOX/FOLFOX4HORIZON III (n=713)521.3FOLFOX610.711.49.4 10.410.33

18、02520151050安维汀安维汀 + +1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 20093. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 201124.423.6德国研究德国研究(n=312)1BRiTE(n=1,093)2BRiTE(n=94)2First-BEAT(n=552)3First-BEAT(n=346)325.824.323.7ARIES(n=739)430252015105026.3安维汀安维汀 + +FOLFOXFOL

19、FOXXELOXXELOX奥沙利铂为奥沙利铂为基础的化疗方案基础的化疗方案FOLFOX9.810.4OSPFS中位中位 OS/PFS (月月) 安维汀联合以奥沙利铂为基础的方案安维汀联合以奥沙利铂为基础的方案27.010.524.49.825.911.324.39.923.611.023.010.81. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 蛋白尿蛋白尿高血压高血压3/4级不良事件级不良事件 (%)伤口愈合并发症伤口愈合并发症胃肠穿孔胃肠穿孔出血出血动脉血栓栓塞动脉血栓栓塞NR3/4 不良事件不良事件(%)NO169661蛋

20、白尿蛋白尿高血压高血压伤口愈合并发症伤口愈合并发症胃肠穿孔胃肠穿孔出血出血动脉血栓栓塞动脉血栓栓塞NR12.06.0012.06.00安维汀安维汀 + XELOX/FOLFOX4 (n=694)安慰剂安慰剂 + XELOX/FOLFOX4 (n=675)安安维维汀汀 + IFL (n=393)安慰安慰剂剂 + IFL (n=397)AVF2107g20.01.01.04.01.02.01.0 1.01.0 1.01.02.00.8 0.82.311.02.53.10.01.5 4mm5mm 18mm28mm 25mm32mm5-206-217-88-239-1910-11CEA150.6231

21、183.747.125.2122.5CA19912291382690.6101.365.1753.378月23日 16mm17mm10月11日 16mm16mm7月8日 18mm19mm7月8日 19mm28mm8月23日 15mm27mm10月11日 11mm17mm7月8日 25mm32mm8月23日 25mm32mm10月11日 24mm31mml结直肠癌肝转移确诊时，大多数已为不可切除结直肠癌肝转移确诊时，大多数已为不可切除l初始不可切除结直肠癌肝转移患者的治疗目标：初始不可切除结直肠癌肝转移患者的治疗目标：-使使部分患者转化为部分患者转化为可以接受根治性手术可以接受根治性手术-延长延

22、长大部分患者的大部分患者的生存时间生存时间，并维持生活质量并维持生活质量l对于初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，给予化疗联合安维汀治疗对于初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，给予化疗联合安维汀治疗-可使部分患者转化为可切除，获得治愈希望可使部分患者转化为可切除，获得治愈希望-即便未能使患者转化为可切除，也可提供临床获益即便未能使患者转化为可切除，也可提供临床获益-具有良好的安全性，并可减少化疗诱导的肝窦损伤具有良好的安全性，并可减少化疗诱导的肝窦损伤l疗效评估时间疗效评估时间 -指南推荐为指南推荐为2个月个月-临床实践？临床实践？l围手术期的停药时间围手术期的停药时间-安维汀联合不同方案是否一致

23、？安维汀联合不同方案是否一致？l安维汀转化治疗的手术安全性如何？安维汀转化治疗的手术安全性如何？-对于某些特殊的患者，应关注哪些方面？对于某些特殊的患者，应关注哪些方面？l安维汀治疗持续时间安维汀治疗持续时间-至化疗结束？至化疗结束？-至疾病进展？至疾病进展？晚期结直肠癌患者晚期结直肠癌患者25%诊断时已有确认的转移诊断时已有确认的转移285%的患者的患者不可切除不可切除2仅仅15%的患者的患者可以切除可以切除21. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Colon Cancer. V1.20122. E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 3