具有抗肿瘤性铂类金属配合无进展论文

1、具有抗肿瘤活性铂类金属配合物研究进展 本科生毕业论文(设计) 题 目：具有抗肿瘤活性铂类金属配合物研究进展 学生姓名： 李 小 燕 学 号： 200912010134 专业班级： 化学09101班 指导教师： 刘 学 文 完成时间： 2013年5月 目 录摘 要1关键词11引言22具有抗肿瘤活性铂类金属配合物42.1第一代具有抗肿瘤活性铂类金属配合物-顺铂42.1.1 抗肿瘤作用机理42.1.2 试用病症及副作用72.2 第二代具有具有抗肿瘤活性铂类金属配合物72.2.1卡铂72.2.2奈达铂92.3第三代具有抗肿瘤活性铂类金属配合物102.3.1奥沙利铂102.3.2乐铂102.3.3庚铂1

2、12.4非经典铂类抗肿瘤药物122.4.1具有口服活性的铂类抗肿瘤配合物122.4.2多核铂配合物132.4.3具有空间位阻的铂配合物143铂类抗癌药物的抗癌机理小结154具有抗肿瘤活性铂类金属配合前景与展望16参考文献17致 谢20具有抗肿瘤活性铂类金属配合物研究进展具有抗肿瘤活性铂类金属配合物研究进展李小燕化学化工学院 化学专业09101班摘 要 顺伯自二十世纪七十年代起被批准并广泛应用于肿瘤的临床治疗,对于肿瘤疗效明显。但水溶性小、毒副作用大及获得性耐药等缺点极大的限制了铂类配合物的发展与应用。为了获得高效低毒的抗肿瘤药物,科学家们合成了数以千计的铂类配合物比如卡铂、奈达铂、奥沙利铂、乐

3、铂、庚铂等,并取得了阶段性进展。近年来非经典铂类抗肿瘤药物：具有口服活性的铂 ( )配合物、具有空间位阻的铂 ( )配合物、多核铂 ( )配合物，这几类新型铂配合物的抗肿瘤机理克服了传统铂类配合物水溶性小、毒副作用大及获得性耐药等缺点。本文阐述了近四十年来合成的铂类配合物的结构、抗肿瘤机理、适用病症以及副作用。关键词 肿瘤,抗肿瘤,铂类配合物,结构, 机理,Recent development in platinum complexes with anticancer activitiesXiaoyan LiChemistry and chemical engineering , chemis

4、tryclass 09101Abstract Cisplatin has been approved andwidely used as anticancer drugs in clinical application since 1970s.Although cisplatin exhibited excellent and broad-spectrum anticancer activities ,its lowsolubility,high toxicity,drug resistance,and otheradverse side-effects have limited its cl

5、inical applications.To obtain anticancer complexes with high efficacy and lowtoxicity,scientists have synthesized thousands of platinum complexes ,such as carboplatin,NDP,oxaliplatin,laboplatin,sunplatin and so-on.The non-classical antitumor platinum drugs -Orally active platinum()complexes,sterical

6、ly hindered platinum() complexes, multinuclear platinum() complexes,their antitumor mechanisms advantages overcoming cisplatin resistance and clinical trials .This paper reviews the recent developments in platinum complexes with anticancer activities, structure,the mechanism of anticancer ,adhibitio

7、n,adverse reaction.Keywords Cancer;Anticancer;Platinum complexes;structure; mechanism 1引言恶性肿瘤是严重威胁人类生命的多发病，为人类的第二大杀手。根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明, 预计2015年发达国家癌症死亡人数将为300 万人, 发展中国家为600 万人, 全年预计死亡人数达900 万人。专家预计癌症将成为人类的第一杀手。化疗是治疗癌症的重要手段, 但是其毒副作用较大, 于是寻求高效、低毒的抗癌药物一直是人们孜孜以求、不懈努力的奋斗目标。 抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载，但进行系统的科学研究

8、一般认是从20世纪40年代开始的。美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤，增强了用药物治疗肿瘤的信心，逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究。50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选。60年代已累集了丰富的资料，研发出20种有效的抗癌药物，对78种恶性肿瘤取得良好的治疗效果，并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。 对肿瘤的不同认识水平诞生了不同水平的治疗方法。在20世纪初，西方国家发现癌细胞比正常细胞分裂的时候多，于是研究了对生长过程中的细胞有破坏作用的化学药物，该药物沿

9、用至今，即化疗。可是正常细胞虽然分裂的时候少一些，但总要分裂的，于是化疗也会杀死大量的正常细胞，这成为化学药物的必然困境。90年代是我国药品发展的重要时期，肿瘤的研究取得了很大的发展，人们发现癌细胞内的很多蛋白和酶远远多于正常蛋白，如甲胎蛋白、端粒酶、微管蛋白、金属蛋白酶等。由于蛋白和酶的增加是由基因变异产生的，药物破坏了部分蛋白，基因还可以促进细胞继续合成蛋白来补充，于是这类药物在治疗肿瘤过程中表现不明显。 自上世纪七十年代以来有许多具有抗肿瘤活性的金属配合物得以发现,并通过科学家们的不断探索它们逐渐被用于临床治疗。1965美国学者发现了具有抗肿瘤活性的铂配合物。之后第一代铂类药物顺铂、锡铂

10、、顺氯氨铂，第二代铂类药物奈达铂、依铂、卡铂、卡波铂、碳铂，第三代铂类药物洛铂、奥沙利铂、诺贝铂、赛特铂等相继用于临床治疗。1989年,初次合成了具有抗肿瘤活性的钌类金属配合物,1999年投入临床实验。1979年发现具有抗肿瘤活性的钛类配合物,1986年进入临床试验.1971年发现锗类抗肿瘤配合物,1982年用于临床。1972年发现有机锡配合物,1884年发现钯配合物,现已进入临床试验。 目前临床上治疗癌症主要以化疗为主，而铂类药物作为临床上不可或缺的一线化疗药物，在研究与临床应用中取得迅猛发展。铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌六种元素。它们具有一些独特的和卓越的理化性质, 一直在高新技术方

11、面发挥着重要的作用, 被喻为现代工业的维生素。自从第一代铂类药物顺铂用于临床，铂类药物沿着两个较宽方向发展，一是改善顺铂的毒副作用；二是克服其在瘤体内的耐药性。自70年代开始，人们从数千种铂化合物中仅筛选出10余种进行了临床试验。至1986 年卡铂上市, 成为第二代铂类药物，目前顺铂与卡铂在世界范围内被接受。随着近几年对铂类药物的作用机理、构效关系、以及临床治疗的深入研究内外的深入研究, 发现以二氨基环己烷为载铂配体的一类铂配合物，不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性。这种新型的铂类药物被称为第三代抗癌药，其代表药物有洛铂、奥沙利铂等

12、。近年来有许多新型抗肿瘤铂类金属得以合成,如具有口服活性的铂 ( )配合物 具有空间位阻的铂 ( )配合物 ,多核铂 ( )配合物。202具有抗肿瘤活性铂类金属配合物2.1第一代具有抗肿瘤活性铂类金属配合物-顺铂 顺铂于1844年制得，1898年分离得到顺反异构体，1967年发现其顺式异构体有抗癌作用，1969年开始应用于临床，1978年投入美国市场。目前在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物中，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等18种癌症中被推荐为首选药物，在其他许多癌症治疗中还作为次选药物。 在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为首选药物参与治疗。顺铂中文别名又叫顺氯氨铂，顺式铂，顺式二氨二氯铂，属于无

13、机金属-铂的络合物，是铂类化疗药。外观呈黄色粉末状结晶、无臭，可溶于水，在水中可逐渐转化成反式并水解。具有细胞毒性，根据其独特的作用机理，进入肿瘤细胞后，水解为双羟双氨铂，与DNA交叉联结，从而抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤癌细胞的细胞膜结构，经临床验证表明本品对多种实体肿瘤如睾丸肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、卵巢癌、骨肉瘤及黑色素瘤等均有较强的广谱抗癌作用，并得到广泛的应用。 图1 顺铂结构简式2.1.1 抗肿瘤作用机理 顺铂为金属铂类络合物，为细胞周期非特异性抗肿瘤药，临床证实顺铂广谱抗瘤、对厌氧细胞。顺铂分子中的中心铂原子对其抗肿瘤作用与双功能烷化剂相似，能与DNA产生交联，或形成D

14、NA与蛋B白质的交联，从而抑制DNA复制和转录，使细胞有丝分裂受到抑制。对RNA的影响较小，瘤细胞由于增殖较快而对顺铂的细胞毒作用较正常细胞更为敏感，由于DDP主要作用部位在DNA的嘌呤和嘧啶碱基，故DDP细胞最敏感，高浓度时可抑制RNA及蛋白质合成。作用机理： (1）跨膜运转铂类抗癌药物进人体内后，首先碰到细胞膜的障碍。细胞膜具有脂质双层结构，而药物的透过是采用浓差扩散的方式。扩散速度正比于浓度差，而扩散能力则由药物的化学特性决定。一般来说，脂溶性好，分子体积小的药物容易穿过细胞膜。铂族抗癌药物均含有氨或胺，整个分子为电中性，有一定的脂溶性，同时分子体积比有机药小，所以容易跨膜运转进入细胞。

15、（2）水合解离顺铂类抗癌药进入细胞后，由于细胞内的氯离子浓度低，它很快就发生水合解离，生成带正电荷的水合配离子，其化学反应为：cis-Pt(NH3)2Cl2十H20cis-Pt(NH3)2(H20)22+十2Cl-而四价铂在细胞内很不稳定，首先会被细胞内的抗氧化剂还原成二价，再发生类似水合解离反应。（3）定向迁移DNA是细胞的遗传物质，位于细胞核，带有负电荷。当顺铂水合解离形成Pt(NH3)2(H2O)22+后，受DNA的静电吸引力，定向快速往细胞核迁移，到达靶目标。（4）与DNA的加合cisPt(NH3)2(H2O)22+的化学性质活泼，水合分子很容易被其他配合体取代。当它到达DNA键时，D

16、NA键的碱基嘌呤(N7)取代配位水，形成cisPt(NH3)2DNA加合物。加合作用改变了DNA正常复制模板的功能，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。铂族抗癌药与其它抗癌药一样，影响DNA合成的作用是非特异性的。但肿瘤细胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此肿瘤细胞对抗癌药的细胞毒作用更为敏感，显示出药物的抗癌作用。 图2顺铂作用机理 链外结合 链间结合图三顺铂与DNA的结合方式 顺铂是临床常用的化疗药物之一，具有抗癌谱广、疗效确切等特点，但其副作用大。吉林大学徐洪君等将体外培养的喉癌细胞Hep-2分别加入到不同浓度的人参皂苷RH2、顺铂（DDP）和

17、二者混合溶液中。结果在光镜下可见阴性对照组喉癌细胞生长密集，细胞呈梭型或多角型，细胞彼此之间相接触。在低剂量人参皂苷RH2组和DDP组，可见细胞数量略减少，细胞形态无明显改变。在高剂量人参皂苷RH2组和DDP组，细胞数量明显减少，可见细胞碎片。而低剂量人参皂苷Rh2和低剂量DDP联合应用后，可获得与高剂量人参皂苷Rh2组和DDP组相同的效果。说明人参皂苷Rh2及DDP均可诱导喉癌细胞凋亡，二者联合应用后呈现出协同作用，可发挥更为明显的抗肿瘤作用，因此可相应减少DDP用量，从而降低副作用，减少患者痛苦，改善病人预后。2.1.2 试用病症及副作用 DDP具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作

18、用、且无交叉耐药等特点，为当前联合化疗中最常用的药物之一。 对卵巢癌及睾丸癌疗效显著。DDP与ADM的联合化疗可使40%以上的卵巢癌取得较好疗效；DDP与BLM、VLB的联合化疗，对非精原细胞睾丸癌的有效率与治愈率分别达到80%和60%。亦可用于绒癌、宫颈癌等其他生殖系统肿瘤。此外对于鼻咽癌、甲状腺癌、喉癌膀、胱癌、肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、细胞癌、前列腺癌、软组织肉瘤、也有一定疗效。但是顺铂的毒性非常大，会造成骨髓抑制、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻，当剂量过大或用药过频，可导致药物在体内的蓄积，使肾小管损伤为不可逆的，产生肾功能衰竭，甚至死亡。2.2 第二代具有具有抗肿瘤活性铂类金属配合物2.

19、2.1卡铂卡铂是1，1环丁二羧酸二氨合铂(II)的简称，是美国施贵宝公司、英国癌症研究所合作开发的第二代铂族抗癌药物。化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂；作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗，但与顺铂交叉耐药(交叉度90)；与非铂类抗癌药物无交叉耐药性。故它同样可以与多种抗癌药物联合使用。卡铂最早于1986年在美国上市，后又在欧洲、日本等地相继上市。由于其副作用小，疗效与顺铂相仿，因而其在西方发达国家迅速得到认可，销售额不断增长。10多年来，卡铂的销售额每年都以2位数的增长率递增，很快就超过了顺铂。目前，卡铂在世界十大抗肿瘤药物中列第5位。19

20、96年，美国施贵宝公司的卡铂销售额达到37l亿美元，比1995年增长了878；1997年销售额达到437亿美元，比1996年又增长了172。如今，其年销售额已超过6亿美元，成为抗肿瘤药物中的“重磅炸弹”。我国于1990年成功开发卡铂。目前，全国有药品批准文号的原料药厂有6家，主要生产厂家为山东齐鲁制药厂、上海华联公司等。原料药年产量20世纪90年代初达到50公斤左右，2001年为32公斤。此外，还有大量进口卡铂制剂产品进入我国市场。现在，卡铂已名列我国十大城市医院用药领先的20个抗肿瘤药物之中。中国医学科学院肿瘤医院1998年应用国产卡铂3236万元，1999年上升到3402万元；1998年应

21、用进口卡铂2826万元，1999年增至7944万元，增加近2倍。在国家基本医疗保险药品目录中，卡铂被列为抗肿瘤药物的甲类品种，预计今后其市场还有很大的发展空间。 图4卡铂结构简式（1）抗肿瘤作用机理 卡铂化学名为1, 12环丁二羧酸二氨合铂(Ê ) (配合物2)。结构式中引入了亲水性的1, 12环丁二羧酸作为配体, 因此肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂, 其作用机理与顺铂相同, 虽然其化学稳定性好, 毒性小, 但是它与顺铂有交叉耐药性(交叉度达90% )。 卡铂的主要特点有：(1)化学稳定性好，在水中溶解度比顺铂高；(2)毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通过自身骨髓移植和采

22、用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性；(3)作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于一些癌症的治疗；(4)与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联合使用。 图5卡铂的作用原理(2) 适用病症及副作用 卡铂为广谱抗肿瘤药，与其他抗肿瘤药无交叉耐药性，与DDP有交叉耐药性，该药易于溶解，不需水化、利水化、利尿，使用方便。主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌等。小细胞肺癌，单用本品缓解率为60%；与Vp-16、IFO合用治疗的总缓解率为78%；卵巢上皮癌、头颈产鳞癌单用缓解率分别为65%、29%。对于非小细胞肺癌、子宫颈癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤及子宫内膜癌等也有很大疗效。也可用于消化系统

23、肿瘤等及放射增效治疗。卡铂是一种骨髓抑制剂，长期大剂量给药时，可使血小板、血红蛋白、白细胞减少。同时也会引起人食欲减退、恶心、呕吐，较DDP轻微。2.2.2奈达铂 由日本盐野义(Shionogi)制药公司开发，1995年在日本首次获准上市。奈达铂的溶解度大于10Mg/mL它用于治疗头颈部肿瘤，小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、子宫颈癌等。奈达铂对头颈部肿瘤有40以上的有效率，优于顺铂，对肺癌疗效与顺铂相当，对食道癌的有效率大于50，较顺铂高出约20对子宫颈癌有40以上的有效率。 图6为奈达铂结构简式(1) 抗肿瘤作用机理 奈达铂为顺铂类似物。本品进入细胞后，甘醇酸脂配基上的醇性氧与

24、铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质(活性物质或水合物)的形成，断裂的甘醇酸脂配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质并与DNA结合。 本品以与顺铂相同的方式与DNA结合，并抑制DNA复制，从而产生抗肿瘤活性。另外，已经证实本品在与DNA反应时，所结合的碱基位点与顺铂相同。(2) 适用病症及副作用 奈达铂被广泛用于头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌。使用奈达铂可能会产生如下副作用： 过敏性休克症状、肾功能异常、听觉障碍、听力低下、耳鸣痉挛、血尿、变态反应、脱发，同时它也是一种骨髓抑制剂。2.3第三代具有抗肿瘤活性铂类金属配合物2.3.1奥沙利铂奥沙利铂的

25、分类为具有细胞毒作用的其它抗癌药物，ATC编号L01XA03。奥沙利铂属于新的铂类抗癌药，其中铂原子与1，2 二氨环己烷（DACH）及一个草酸基结合。奥沙利铂是单一对映结构体。顺式-草酸（反式-1-1-1，2-DACH）铂。呈白色或类白色冻干疏松块状物，常用于转移性结直肠癌治疗，或辅助治疗原发性肿瘤完全切除后三期（Dukes C）结肠。(1) 抗肿瘤作用机理奥沙利铂在多种肿瘤模型系统，包括在人结直肠癌模型中，都表现出广谱的体外细胞性及体内抗肿瘤活性作用。体内、体外试验也证实在顺铂耐药的肿瘤模型中，它仍然有效。在体内和体外研究中，均可观察到奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合应用的协同细胞毒作用。关于奥沙

26、利铂的作用机制，虽然尚未完全清楚，但已有研究表明，奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA 的合成，产生细胞毒作用和抗肿瘤活(2) 适用病症及副作用 它与5-氟尿嘧啶和亚叶酸（甲酰四氢叶酸）联合应用 ：一线应用治疗转移性结直肠癌 ；辅助治疗原发肿瘤完全切除后的期（Dukes C期）结肠癌。长期使用会有贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐、腹泻、神经病变等副作用。2.3.2乐铂 乐铂是由德国制药有限公司开发研制的又一个第三代铂类抗肿瘤药物，是一种铂（）复合物的非对应异构混合物。研究表明，该药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡

27、铂相同，且与顺铂无交叉耐药。我国于1998年批准乐铂进口，山东等地医院采用进口乐铂进行鳞癌和腺癌的临床试验并取得了较好的效果。目前，已经由海南长安国际制药有限公司生产并在国内上市，但仍然处于临床观察阶段，其对乳腺肿瘤和肺部肿瘤具有潜在的治疗作用，预示了良好的市场。 图7为乐铂结构简式 (1) 抗肿瘤作用机理乐铂具烷化作用，属烷化剂，对多种动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺铂的抑瘤作用相似，对耐顺铂的细胞株仍有一定的细胞毒性作用。大鼠、犬的长期毒性试验表明，其毒性与卡铂相似，主要毒性为骨髓造血抑制。肾毒性较低，在体内外试验均表现出致突变作用，尚未进行致癌试验，但这类烷化剂均有致畸和致癌的

28、潜在作用。(2) 适用病症及副作用它主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞白血病。使用会使得血小板减少引起出血，白细胞减少引起感染，同时会伴随呕吐、恶心、腹泻等症状。2.3.3庚铂 庚铂（Sunplatin，SKI-2053R）为第三代新型广谱铂类抗肿瘤药，由韩国公司研制开发，1999年9月在韩国首次上市，临床用于胃癌和小细胞肺癌的治疗。与顺铂作用机制类似，庚铂能与DNA形成交叉链的DNA药物复合体，阻止NDA复制和转录，抑制细胞有丝分裂，引起癌症细胞死亡，为非周期特异性抗肿瘤药。目前SKI-2053R在美国和欧盟国家处于临床研究之中，国内也有科研单位正在研制申报。 图8为庚铂结构简式(1

29、) 抗肿瘤作用机理 SKI-2053R能与DNA形成交联的DNA药物复合体，阻止DNA复制和转录，抑制细胞有丝分裂，使癌细胞死亡，为非周期特异性抗肿瘤药。临床前体内和体外研究表明，庚铂对多种动物移植的肿瘤模型有效，且在一些模型中能克服顺铂和卡铂的耐药性，对L 1210鼠白血病细胞和顺铂耐药的白血病细胞L 1210/DDP，显示较高的抑制活性；对鼠移植的P 388细胞，庚铂活性强于顺铂和卡铂；对于Lewis肺癌细胞，庚铂的抑制活性与顺铂和卡铂相当。 (2) 适用病症及副作用庚铂主要用于胃癌、小细胞肺癌的治疗。使用后会有恶心、呕吐等胃肠道反应，少数有腹泻，头痛、失眠、皮疹等现象。同时有白细胞降低，

30、血小板减少等血液毒性、骨髓抑制、肾脏毒性等副作用。2.4非经典铂类抗肿瘤药物2.4.1具有口服活性的铂类抗肿瘤配合物研究具有口服活性的药物是药物发展的一个方向，它能减轻患者的痛苦，方便临床应用，适用十门诊治疗。目前上市的铂娄抗癌药物均为2价铂的化合物，口服给药无抗癌作用，原因是2价铂配合物化学性质活泼，稳定性差，在消化道发生化学反应而降解，同时脂溶性低也是影响药物吸收的主要因素之一。对于4价铂的配合物，其中心离子属于d6电子构型，以d2sp3杂化轨道成键形成非常稳定的内轨型配合物。因此，具有脂溶性的4价铂配合物是口服铂抗癌药物的候选范围。通过筛选和研究只有顺式-二氯.反式-二(乙酸根)顺式-氨

31、环己胺合铂()(简称JM21f)仍在进行期临床研究。JM216由美国Bristol-Squibb公司开发，于1992年进入临床试验，已经历了12年，迟迟不能上市。主要有3个方而的原因：在疗效方而，与顺铂卡铂比较，JM216除具有口服活性外优势并不突出；目前癌症的化疗均为联合用药，可与铂类药物联用的大部分抗癌药以注射形式给药效果最佳，因此寻找全口服给药的联合化疗方案是很困难的；JM216合成非常困难，口服给药又存在生物利用度低所需剂量大的问题，导致治疗成本高，医生和患者难以接受。 图9为顺式-二氯.反式-二(乙酸根)顺式-氨环己胺合铂()2.4.2多核铂配合物 多核铂配合物是一类全新结构的铂抗癌

32、化合物，它的设汁和合成摆脱了经典的构效关系，可以说是铂类抗癌药研究的重大突破。多核铂配合物可与癌绌胞的DNA发生多点键合，结合能力更强，对DNA的结构和功能破坏得更加严重，使得癌细胞难以自我修复和更难耐受。因此，多核铂配合物显不出强大的抗癌活性，且与顺铂无交叉耐药性，是具有开发应用前景的新药。英国公司推出3种多核铂配合物进行临床研究，分别为顺式-双核铂配合物（简称BBR-3610)和反式-三核铂配合物（简称BBR-3611)和反式-三核铂配合物(简称BBR-3464)。临床前研究表明BBR-3464与DNA的交联程度高于顺铂，抗癌活性高，与顺铂耐药细胞系完全无交叉耐药。因此，给那些对典型铂类抗

33、癌药耐药的晚期癌症病人的治疗带来希望。BB-3464已通过I期临床研究，现进行着非小细胞肿癌、胃癌、卵巢癌的II期临床试验。 图10顺式-双核铂配合物 图11反式-三核铂配合物 图12 反式-三核铂配合物2.4.3具有空间位阻的铂配合物顺铂进入癌细胞向DNA靶目标迁移过程中，会受到细胞内亲核成分如谷胱甘肽和金属硫蛋白的阻击，发生配位取代反应，生成非常稳定的含硫配合物(H3N)2Pt(S-R)2，丧失与DNA键合的能力而无抗癌活性。顺铂属于平而正方型配合物，其配位取代反应一般都以SN2机理进行，亲核组分从z轴方向向中心离子进攻，形成五配位的过渡态是反应的速率控制步骤。若能从z轴方向阻断谷胱甘肚和

34、金属硫蛋白的进攻，就可大大降低细胞对铂类抗癌药的解毒作用，增加疗效，克服绌胞的耐药性。基于这一思路，美国公司设计了1种具有空间阻断的配合物，顺式-二氯.氨/2-甲基吡啶.合铂(II)。X射线晶体结构分析表明，该配合物吡啶环上的甲基TF好处于平面正方方型的z轴上，产生了空问位阻，使顺式-二氯.氨/2-甲基吡啶.合铂(II)的取代反应明显下降，如水合速率比顺铂慢23倍。与DNA的作用机制研究还表明2-甲基吡啶能非常合适地嵌在DNA的大分子内，增加了药物与DNA形成的加合物的稳定性。II期临床试验表明顺式-二氯.氨/2-甲基吡啶.合铂(II)对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌均显不出很高的疗效。

35、目前正开展顺式-二氯.氨/2-甲基吡啶.合铂(II)的III期临床研究，研究它与阿霉素联合对接受紫杉醇和铂娄药物治疗无效的卵巢癌的疗效。顺式-二氯.氨/2-甲基吡啶.合铂(II)也具有口服抗癌活性，口服的剂型正处在临床前的研究阶段。 图13为顺式-二氯.氨/2-甲基吡啶.合铂(II)结构简式3铂类抗癌药物的抗癌机理小结 研究铂类抗癌药物的抗癌机理主要从两个方面考虑：(1)金属铂的配位理论；(2)铂类抗癌药物与癌细胞的作用靶点。 1.金属铂的配位理论 从金属铂原子到金属铂离子(II)，外层电子结构由5d96s1变为5d8后，有6S空穴和5d成单电子，而DNA分子中N原子有孤对电子，此孤对电子正好

36、与金属铂离子的空穴轨道配位形成稳定的络合物。顺铂与癌细胞DNA分子内的鸟嘌呤和腺嘌呤(主要是鸟嘌呤)的N7原子络合，形成链内或链间化合物(主要是链内化合物)，从而阻止癌细胞DNA的复制。2.药物分子与癌细胞的作用靶点 (1) 顺铂攻击的主要靶点是DNA。顺铂与细胞核内基因DNA的结合会干扰正常 DNA复制机理。最终在DNA复制过程中的分裂将引起癌细胞死亡。缺乏组蛋白质的线粒体DNA也可与顺铂形成络合物。因为线粒体不能完成核苷酸切除修复，即移去顺铂-DNA络合物，所以线粒体DNA也是顺铂重要的药理靶点之一。铂类抗癌药物与DNA靶点的结合位于双螺旋线结构大沟槽的腺嘌呤和鸟嘌呤化合物（主要是鸟嘌呤）

37、里原子是最易受影响和最活泼的亲核点。顺铂与DNA的反应，可以分为两步。第一步通过氨或配位水分子形成氢键。第二步大部分该化合物进一步反应产生链内或链问交联从而抑制DNA的复制。在顺铂引起的肿瘤细胞死亡的化合物中，支持链内化合物的观点来自于三个方面的因素：(1)从立体观点来看，反-二氯二氨合铂不能像顺铂那样与DNA中相邻两个鸟嘌呤结合形成链内化合物。事实上反-二氯二氨合铂主要形成l，3链内和链间交联从而导致DNA构造严重扭曲变形；(2)人们发现修复酶从DNA移去1，3链内化合物比移去1，2链内化合物的效率高，即反-二氯二氨合铂与DNA形成的化合物易被细胞识别和修补；(3)一些高活动性基团范围蛋白质

38、专一识别这类DNA络合物。因此，人们提出特殊蛋白质与顺铂形成的l，2链内交联的细胞过程有关。 (2)顺铂与非DNA靶点的结合 非DNA靶点包括细胞膜的磷脂和磷脂丝氮酸，细胞质里的许多具有微亲核部分的细胞结构，如细胞骨架的微菌丝、含硫醇醚肽、蛋白质及RNA。然而，顺铂最重要的非DNA靶点可能是谷胱甘肽(三肽)，它在细胞里浓度高(0.5-10mmol/L)。谷胱甘肽(三肽)和其它的硫酵醚生物分子如盘属硫因很快和铂络合，这种络合是产生耐药性和毒性的主要原因。另一方面，通过结合半胱氨酸或蛋氨酸残基的硫原子和组氨酸残基的氮原子，顺铂可能影响酶和其它蛋白质的活性，由此引起功能蛋白质的损害，是顺铂细胞毒性的

39、生化机制。奥沙利铂和卡铂的作用机理与顺铂相似。4具有抗肿瘤活性铂类金属配合前景与展望 多年来的临床研究肯定了铂类抗肿瘤药物的抗癌价值，但仍有许多不理想的因素存在。顺铂毒性较大，卡铂骨髓抑制严重。虽然奈达铂、奥沙利铂、乐铂等已进入临床应用，但目前这些铂族金属抗肿瘤药口服活性低，都是静脉给药，患者需住院治疗，其严重的毒副反应极大地影响了病人的生存质量。因此期待有其他剂型和可综合应用的口服剂型、局部应用和放射增敏等新抗肿瘤铂类配合物不断问世，以供临床应用。新型铂类化合物的出现进一步扩大了重金属化合物治疗的临床应用。且有低毒高效的趋势，对于提高患者的生活质量，延长生存期有重要的意义。现在已经合成、筛选

40、了一些铂类金属抗肿瘤络合物，并已经或正在用于临床，这肯定了铂类金属配合物的抗肿瘤价值。但这些药物一方面抗肿瘤谱窄，另一方面，有不同程度的不良反应和持续时间短、交叉耐药等缺点。因此，设计、筛选、合成新一代高效、广谱、低毒、持续时间长的抗肿瘤药物，仍为当前努力的方向。在针对实体瘤的细胞毒药物研究中，铂类重金属化合物仍然有重要的地位和良好的前景。 今后，研究者应从分子水平研究铂类抗肿瘤药物的体内、外活性，研制出抗肿瘤活性高、 不良反应小的新型铂类药物，同时研究出新的给药方式，如缓释技术、靶向给药系统及开发有效的新联合用药物方案等，以满足临床治疗的需要。一方面，根据作用机制，金属抗肿瘤药物属于直接作用

41、于脱氧核糖核酸的药物，它可直接切断DNA链。针对这一点，科学家们正在研究有特异性断链DNA、RNA功能的金属络合物。另一方面，低氧选择性抗肿瘤药物的研究给人们开辟了另一条合成金属类抗肿瘤药物的途径，其突出的特点是它对癌细胞有选择性杀伤作用，而不杀伤正常细胞，这条思路代表了金属抗肿瘤药研究的方向。而进一步研究现有铂类药物的联合用药方案，以扩大它们在癌症治疗中的适应证和提高疗效则是医务工作者大有可为的课题。 参考文献1 Rosenberg B,Van Camp L,Trosko J E et al. Platinum compound. a new class of potent antitumo

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