对于天然抗癌药物紫杉醇的探究

1、对于天然抗癌药物紫杉醇的探究一、紫杉醇的研究历史紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物树皮、针叶中分离出的一种四环二硝酸胺 类化合物，它能有效地治疗晚期卵巢癌，乳腺癌和其它癌症，被称为是过去几十 年中发现的最好的抗癌药物。1992年12刀29日，美国fda正式批准紫杉醇作为 治疗晚期卵巢癌的新抗癌药物（商品名为pach-taxcl）o由于紫杉醇在植物体屮 的含量相当低，大约从36棵60100年生大树的树皮中才能提取到lg紫杉醇， 可治疗一个癌症患者。ft前全球每年200kg紫杉口的消耗量意味着要砍伐100万 棵红豆杉大树，随着紫杉醇应用范围的扩大，其需求量必然会逐年增加，而红豆 杉树生长速度相当慢，直

2、径20厘米的树需生长100年。因此，伐树生产紫杉醇的 方法不仅会严重破坏该树的长期牛存和分布，也根木无法满足人们对紫杉醇的需 求。就冃而研究结杲表明：紫杉醇的主耍来源仍是紫杉树皮，这种常绿乔木生长 十分缓慢，大规模的砍伐必然严重破坏植物资源.二、紫杉醇的药理紫杉醇具有独特的作用机制，能诱导与促进微管蛋口聚合、微管装配与微管 稳定，从而阻止肿瘤细胞的生长。药理实验证明，紫杉醇具冇广谱抗癌作用，其 抗癌性源于它作用细胞分裂过程中形成纺锤体的微管蛋白。与常用的其它纺锤体 毒物如阻止微管聚集的长春花碱、长春花新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素等作用相反, 紫杉醇在低浓度下（025|im）就催化激管蛋口的迅速合成

3、微管并结合到微管上 起稳定和防止微管解聚作用。正常微管在4 °c低温或ca2+存在下便可解聚，而 紫杉醇作用后的微管则不发生解聚。这样紫杉醇的活性表现在两个方面：1、对 迅速分裂的肿瘤细胞，紫杉醇冻结有丝分裂纺锤体，从而使肿瘤细胞停在g2期 和m期，直至死亡。2、抑制肿瘤细胞的迁移。三、紫杉醇的毒副作用紫杉醇为作用机制新颖的抗肿瘤药物对卵巢届、乳腺癌、食道涵、头颈部群 状细胞癌等多种肿在冇效，因此为广谱抗肿瘤药。但紫杉醇临床应用的某些方面 冇待继续研究，包括与其它抗肿在药物的联合用药、虽佳治疗方案、山注时间、 耐受性等。用紫杉醇治疗的冇些病人出现严重的急性过敏反应，使必要的治疗受到干

4、扰 或停止治疗。在临床试验屮，用紫杉醇治疗的少量病人出现明显的心血管不良反 应；包括心肌梗塞、房倾、轻度充血性心衰、室性和室上性心动过速、窒性心律 不齐等。与紫杉醇有关的其它不良反应包括：儿乎所有病人全部脱发；4%30% 的病人发生或心粘膜炎；4%64%轻度恶心、呕吐和局部静脉炎。年龄、以往 的治疗或接受紫杉醇的总累积剂量似乎对该药的耐受性无影响。四、紫杉醇的获取1天然捉取分离紫杉醇(taxo)是从红豆杉属植物中分离获得的、具有紫杉烷独特骨架的二 两类化合物、由丁其良好的抗癌活性和独特的作用机理而受到广泛关注。目前市 售的紫杉醇多从天然或栽培红豆杉的树皮或枝叶中直接提取得到，主要方法冇：提取一

5、有机溶剂初步浸提法、组织膜渗透法、固相提取法、超临界流体提取法; 分离精制一柱层析法、薄层色谱法、沉淀法、树脂吸附分离法、化学反应法。2. 细胞培养目前红豆杉愈伤组织诱导与培养技术已经成熟，诱导愈伤组织的基本培养基, 激索种类和浓度，外植体类型，培养条件等因索和培养程序都已经确定。国外一 些厂商在儿年前即已开发成功利用细胞培养法在工厂里成批培养紫杉树皮细胞, 比如意大利indena公司和英国、荷兰等西方国家几家公司均在从事这种细胞培 养法生产紫杉醇的工作，据说，利用此法生产的紫杉醇原料药产量已达10公斤级。3. 微生物生产stierle等从短叶红豆杉韧皮部分离到一种寄生真菌(taxomyces

6、 andreanae) 可以在特定的培养基中产生紫杉醇及其相关经合物，但由于目前产量极低，还未 能在生产屮得到应用。通过改变培养条件和应用重组dna技术，可望捉高紫杉 醇的产量。由于根是除树皮外紫杉醇含量较高的器官，人们利用发根农杆菌 (agrobacterium rhizogenes)侵染红豆杉植物外植体诱导生根，通过此培养系统 进行紫杉醇生产的尝试，因为这一培养系统无需外援激素、发根生产迅速、遗传 性状稳定而受到重视。4. 人工合成紫杉醇分子结构复杂，具有特殊的三环6+8+6碳架和桥头双键以及众多的含 氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30多个研究 组参与研究，实屈

7、罕见。经20多年的努力，于1994年才由美国的rlalholtonl2 与kicinicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。r1a1 holton以价廉易 得的樟脑为起始原料的线性合成路线如下图所示铁五、展望随着紫杉醇技术开发的成熟，可大大缓解人们对红豆杉的依赖，避免人为造成 红豆杉属植物的物种的牛存危机，有效降低紫杉醇应用成木，为临床的广泛应用提 供了可能。同时随着制剂技术的发展，新型脂质体、磁性微粒制剂等新型靶向给 约系统的相继开发,以及利用单克隆抗体结合物进行靶向给纱，可以进一步提高约 物的靶向性，从而为紫杉醇的肿瘤化疗开辟新的途径。参考文献1 holtonra 1j1 am 1 chem 1 soc. ,1994,116:1597- 15982 holtonra 1 ji ami chemi soc. ,1994,116:1599- 15603 nicolaou kc1 nature, 1994, 367:630- 6344 陈巧鸿，王锋鹏.犬然产物研究与开发,2001,13(3) :88- 955 stierle a, strobel g, stierle