仿制药技能培训讲解

1、仿制药研发流程一、立项（详细的调查报告）初步调查品种的基本情况，包括品种的市场份额，销量，药物的上市种类， 安全性与有效性信息，专利和保护信息等。1. 产品立项相关因素1）仿制药研究基本原则：参照已有国家标准化学药品研究技术指导原则，首先，明确仿制药研究 的三项基本原则，安全、有效、质量可控原则；等同性原则；仿品种而不是仿标 准原则。2）法规因素：要遵循药品研发的法律法规，规避专利和各种药品保护。3）技术因素：研发的难易程度，自行完成其硬件与软件是否达到要求，是否需委托合作 （如结构确证、药物安全性试验和生物等效性试验）。4）市场因素：追求利润最大化，市场决定研发方向。2. 国内外上市情况全面

2、掌握拟仿制药物的国内外已上市产品情况，包括上市的剂型、规格、厂 家等，应选首家上市和最新批准上市的作为参比样品。3. 原料合法来源化学药物研发的初始点即是有合格的原料药作为基础，必须有合法的原料。4. 产品质量标准原研标准、国内首仿标准、药典标准、最新批准标准。（原则就高不就低）5. 专利情况要将国内外的专利查阅齐全，国外的专利可以作为文献参考资料，国内的专 利一定要重视，不能侵权。6. 综合评估1）确立立项目的与依据（项U可行性分析报告）。2）调查产品存在的风险，包括试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等 （风险分析报告）。3）产品优势和劣势。综合以上信息，列出研究开发本品的市场可行性，

3、政策可行性和技术可行性, 完成相关调研报告。二、处方研究1. 物料准备及检验原料1）原料的种类（口服或注射级）。2）原料的规格（包装规格）。3）原料药用标准（药典标准或是注册标准）。如果只是申请制剂的仿制，必须提供原料的合法来源及其证明文件，必须选 择国内外合法的厂商进行原料的购买，购买时需要厂家提供原料药的批准证明文 件，药品标准，检验报告，原料药生产企业的营业执照，药品生产许可证，药品 生产质量管理规范认证证书，购销发票，供货协议等复印件。同时制订内控标准, 对其进行检验。辅料1）辅料的种类（口服或注射级）。2）辅料的规格（包装规格）。3）辅料药用标准（药典标准或是注册标准）。要保证辅料的

4、合法来源，通过对仿制药处方及剂型的分析，粗略确定辅料 种类和用量，并需要厂家提供辅料的厂家资质，发票，检验报告，标准，购销合 同等。要注意辅料是否为药用，辅料的标准执行情况。同时制订内控标准对其进 行检验。对照品针对拟仿制品，首先查询国家中检所有无对照品提供，国外药典是否收载。 同时考虑购买杂质对照品和异构体对照品。对照样品（市售品）仿制药必须进行对比研究，首选原研厂产品进行对比，另外购买国内最新批 准的上市样品。2. 处方筛选根据药品注册管理办法第七十四条，仿制药应当与被仿制药具有同样的 活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。因此，处方的筛选以被仿 制药的质量对比为基础。1）处方设

5、计参考化学药物制剂研究技术指导原则，原料药理化性质、生物学性质及 相容性等研究结果，可以为处方设讣提供依据。辅料可根据剂型的特点及药品给 药途径的需要进行选择，所用辅料不应与主药发生不良相互作用，不影响制剂的 含量测定及有关物质检查。生产药品所需的辅料必须符合药用要求。作为仿制药 研究，处方中辅料的组成可以参考原研药品处方设定，对辅料的用量可以根据其 常用量来摸索试验，如果不能达到理想的结果，可以参考国内首仿处方工艺设定, 或者参考该剂型常用处方工艺设定，如果无法获得原处方组成和工艺的，可以根 据剂型的常用辅料及其用量自行设定。2）处方的筛选与优化根据设定的处方和工艺制备样品，通过影响制剂质量

6、的相关项LI进行基本 性能评价，如考察颗粒的流动性，片剂的崩解时限，溶出度，注射剂的pH值, 初步确定2-3个较好的处方。3）处方的确定对初步确定的较好处方，分别制备小试样品，对小试样品进行影响因素考察, 用短暂的稳定性作为评价指标选择最优秀的处方为拟定处方，并初步确定丄艺过 程。三、工艺研究工艺研究的U的是保证生产过程中药品的质量及其重现性。制剂工艺通常山 多个关键步骤组成，涉及多种生产设备，均可能对制剂生产造成影响。工艺研究 的重点是确定影响制剂生产的关键环节和因素，并建立生产过程的控制指标和工 艺参数。制剂工艺研究过程提供丰富的实验数据和信息，通过对数据的分析，确 定制剂工艺控制指标和关

7、键匸艺参数。并且可为制剂工艺放大和工业化生产提供 依据。1）工艺流程图以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指岀关键步骤以及进行中间体检测的环节。2）工艺描述以注册批为代表，按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流 程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键 步骤与参数。四、中试生产是实验室制备技术向工业化生产转移的必要阶段，是药品工业化生产的重要 基础，同时也是制剂工艺进一步完善和优化过程。根据确定的处方与工艺，在已 通过GMP认证的车间采用大生产设备进行中试生产，制备三批样品，并填写批 生产记录，作为

8、质量研究和稳定性研究样品。五、质量研究1. 质量标准研究参照原研和现行标准中的方法，对方法的可行性进行验证，并与被仿制药全 面质量进行比较。为全面考察产品质量，必要时增加标准以外的项LI硏究。如果 原标准中的方法不适用，可参考药品质量标准分析方法验证指导原则进行 质量研究，具体情况可根据剂型的特点、药物的特点确定。质量标准研究内容一般包括以下项LI的检测：1）性状（不需验证）2）鉴别（需验证）包括理化鉴别和色谱鉴别项LI3）检査3.1 一般检査项（一般不需验证）按照制剂通则检查即可。3.2微生度限度（无菌，细菌内毒素）检测（需验证）需要进行完整的方法学试验3.3片剂的溶出度（需验证）可以验证原

9、标准，如果原标准适合仿制品，可以沿用原标准方法，如原标准 方法不适合，可以用一批制剂进行溶出介质的选择，溶出介质体积的选择，溶出 方法（转篮法与桨法）的选择，溶出度测定方法的验证等方法学试验，确定方法 后，进行三批制剂和对比制剂均应做溶出度曲线，溶出度对比数据进行f2因子 分析，考察溶出度是否与参比品有差异。3.4有关物质（需验证）可以验证原标准的适用性，如果经过方法学验证通过，可以使用原方法，如 果不适合必须寻找其他方法，并对方法学进行全面的验证。A.专属性系指在其他成分可能存在下，釆用的方法能正确测定出被测物的特性。空白 应无干扰，主峰与各杂质峰应能完全分离。主峰纯度应该符合要求。进行酸、

10、碱、 氧、高温、光照等条件下的破坏试验，分离度也应符合要求。B.准确度（已知杂质）系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，该指标主要是通过 回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限 度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份，分别测定其含量，将实测值与理论值 比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）oC. 线性（已知杂质）系指在设讣的范圉内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程 度。线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：在定量限至 一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该朵质峰的面积，计算 相应的含量。

11、以含量为横坐标（X）,峰面积为纵坐标（Y）,进行线性回归分析。D. 精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之 间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。重复性：配制6份相同的供试品溶液，山一个分析人员在尽可能相同的条件 下进行测试。中间精密度：分别山两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行重复性测定。E. 检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量。把已知低浓度试样测出的信号与空 口样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信 噪比为3： 1或2： 1时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。F. 定量限系指试样中被测物能被定量测定

12、的最低量，其测定结果应具一定准确度和精 密度。常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10： 1时相应浓度或注入仪器 的量确定定量限。具体方法为配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液杂 质峰保留时间的相对标准差应不大于2.0%,峰面积的相对标准差应不大于5.0%。G. 耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。考察项1_1一 般有流动相比例、pH值、柱温、流速以及不同色谱柱。H. 溶液稳定性按照分析方法分别配置对照品溶液与供试品溶液，平行测定主成分与杂质的 含量，然后将上述溶液分别在不同时间考察杂质的量。4）含量测定（需验证）可以验证原标准的适用性，如果经过方法学验证通过

13、，可以使用原方法，如 果不适合必须寻找其他方法，并对方法学进行完整的验证。同时，根据拟定的 标准草案，检测三批中试样品，并出具检验报告书。A. 专属性系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。空白 应无干扰，主峰与各杂质峰应能完全分离。B. 准确度该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求分别配制浓度为80%> 100%和120%的供试品溶液各三份，空口辅料量为100%,分别测定其含量，将 实测值与理论值比较，计算回收率。可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在98.0%-102.0%之间，9个回 收率数据的相对标准差（RSD）应不大于2.0%oC. 线性线性一般

14、通过线性回归方程的形式来表示，用对照品配制6份不同浓度的溶 液，分别测定其主峰的面积。以浓度为横坐标（X）,峰面积为纵坐标（Y）,进 行线性回归分析。可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.998, Y轴截距应在100%响应值的2%以内，响应因子的相对标准差应不大于2.0%oD.精密度重复性：配制6份相同的供试品溶液，山一个分析人员在尽可能相同的条件下进 行测试。中间精密度：分别山两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行重复性测定。 仪器精密度：同一供试品溶液连续进样6针，计算RSDoE定量限常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10： 1时相应浓度或注入仪器的 量确定定量限。F.耐用性

15、系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。考察项LI 一 般有流动相比例、pH值、柱温、流速以及不同色谱柱。J.溶液稳定性按照分析方法配置供试品溶液，在不同时间考察其峰面积的变化情况。2. 稳定性研究参考原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，LI的是考察原料药或药物 制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮 存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与 长期试验。影响因素试验用1批进行，加速试验与长期试验要求用3批供试品进 行。（2）供试品应为中试生产，其工艺应与大生产一致

16、。（3）质量标准应使终一 致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。1）影响因素试验（取中试一批或三批和参比制剂对比研究）高温试验（60或40 °C）,高湿试验（90%±5%> 75%±5%）,光照试验 45001x±5001xo分别于第5天和第10天取样检测。2）加速试验一般可选择40°C±2°C、RH75%±5%条件下进行6个月试验。在试验期间 第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。3）长期试验取中试以上规模样品，采用拟上市包装进行在25°C±2°C

17、、RH60%±10%条 件进行试验，取样时间点为0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36 月。六、申报生产作为仿制药申请，申报生产必须准备如下资料及现场核查相关文件。1. 申报资料1）综述资料1、药品名称2、证明性文件3、立题H的与依据4、对主要研究结果的总结及评价5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献6、包装、标签设计样稿2）药学研究资料CTD研究申报资料（7-15）和CTD研究信息汇总表。3）药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述21、过敬性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、 肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究

18、和文献资料。（局部用药除按所属注册分类及项LI报送相应资料外，应当报送资料项LI 21, 必要时应当进行局部吸收试验。）4）临床研究资料28、国内外相关的临床研究资料综述29、临床研究计划及研究方案30、临床研究者手册31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32、临床研究报告注：貝中，2932项，对于口服固体制剂，应当进行生物等效性实验。原料药不用进行临 床试验。2. 原始记录完成相应原始记录，如研究记录，物料台账（原料、辅料、对照品使用台账）, 仪器使用记录等。3. 申请注册根据药品注册管理办法笫七十五条，申请仿制药注册，应当填写药品 注册申请表，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送有关资料和 生产现场检查申请。4. 现场核査首先，准备现场核查物料，文件，台账等。根据药品注册管理办法第七 十七条，省、自治