ClC-2氯离子通道在心脏起搏活动中的作用研究进展

1、    clc2氯离子通道在心脏起搏活动中的作用研究进展    薄冰摘 要：该文对于clc-2内向整流氯离子通道在心脏起搏活动中的作用进行综述，该通道在心脏起搏活动产生及调节中发挥重要作用，并在窦房结功能异常等心律失常的机制探讨及治疗中具有重要意义。关键词：clc-2氯离子通道 心脏 窦房结 起搏活动：r541.7 ：a ：1674-098x（2014）05（c）-0025-01近半个世纪以来，以氯离子通道（chloride channels）为代表的心脏阴离子通道研究相对滞后1，其中，由clc电压门控cl-通道基因家族clc-2编码2的超级化细胞肿胀激

2、活内向整流cl-电流（inwardly rectifying cl- current， icl，ir）在心脏起搏活动中的作用更是有待深入研究与探讨3。1 内向整流cl-电流及clc-2氯离子通道在阻断内向整流阳离子通道条件下，icl，ir在细胞膜超级化时激活（-40至-140mv）；在等渗状态下，该电流以双指数时程活化减慢；低渗状态下细胞膨胀可加速该电流活化并增加电流幅度；高渗条件下则导致细胞收缩从而阻断电流。细胞酸中毒（细胞外ph值由7.4降至6.5）可增加icl，ir，这可能构成酸中毒诱发静息期膜电位去极化的离子基础，而icl，ir可被9-蒽羧酸和镉阻断。clc-2通道携带的icl，ir在

3、基础或等渗条件下密度较小，在低渗状态细胞肿胀、膜电位超级化及酸中毒等条件下可被激活，并具有内向整流i-v关系。clc-2最初是由大鼠心脏和大脑克隆，clc-2 cdna的表达可产生一种超级化激活内向整流cl-电流，该电流对于细胞容积及细胞外ph值的变化非常敏感，豚鼠和小鼠心肌细胞icl，ir的特性也与由clc-2 cl-通道携带的电流一致，随后的相关研究也为clc-2编码icl，ir及心脏中clc-2剪接体的表达提供证据2。由clc-2通道携带的icl，ir可能与阳性起搏电流（if）具有相似的组织分布特征，并在窦房结（sinoatrial node，san）及房室结区域的电生理活动中具有重要作

4、用3。huang等2研究发现，icl，ir在豚鼠san细胞中表达。豚鼠san细胞icl，ir在细胞膜超级化及低渗条件下激活并具有较强的内向整流性，其翻转电位接近ecl并可被cd2+阻断。此外，进行anti-clc-2 ab透析可抑制icl，ir，而对于if、ica，l、iks和icl，vol无抑制作用，上述结果提示clc-2不仅构成心房和心室肌细胞，而且也是构成san细胞内源性cl，ir通道的重要基因，并在调节心脏起搏活动中具有重要作用。生理条件下，心肌细胞ecl为-65至-35mv，这与san细胞的最大舒张电位非常接近，与if及其它阳离子通道的相比，icl，ir对于san细胞动作电位的影响更

5、为独特和复杂。当膜电位低于ecl时，内向整流cl-通道开放引导外向电流（cl-内流），这可能引起最大舒张电位去极化并增加舒张期去极化（diastolic depolarization， dds）。因此，在膜电位接近最大舒张电位时活化的较小瞬时icl，ir和膜电位低于最大舒张电位时活化的较大时间依赖性icl，ir均可对san细胞动作电位4期自动去极化产生重要影响。当膜电位高于ecl时，内向整流cl-通道开放引导内向电流（cl-外流）从而引起膜电位（可能包括最大舒张电位）更负，但cl，ir通道内向整流的特性可能会减少外向电流的幅度并限制其对复极和动作电位时程的影响，进而引起ecl的改变。在离体sa

6、n细胞中，通过吸管灌流anti-clc-2 ab 20min抑制icl，ir后可引起低渗压力诱导dds增加的减弱，并减少低渗状态下mdp、apa、apd90和cl，这提示低渗条件下，icl，ir可能在san细胞舒张期去极化调节和自发动作电位速率调节中具有重要作用。在体实验研究发现，选择性去活化clc-2通道（clcn2-/-）可引起心率的减少，这一现象在运动状态下更为明显。与clcn2+/+和clcn2+/-小鼠相比，clcn2-/-小鼠的安静心率减慢但并无明显统计学差异，这可能是由于基础状态下经由clc-2通道的icl，ir相对较小。然而，在急性运动状态下，clcn2-/-小鼠的最大心率明显

7、低于clcn2+/+和clcn2+/-小鼠，这提示clc-2通道参与运动状态下心脏的变时效应。由-刺激诱导pka磷酸化激活clc-2通道可能在运动状态下心率的调节中发挥重要作用。2 结语clc-2氯离子通道对于细胞外h+和细胞容积变化较为敏感，该通道通透性的增加可能成为细胞缺血缺氧导致酸中毒以及细胞容积变化等状态下电生理变化及致心律失常的重要原因，尤其对于窦房结功紊乱及病态窦房结综合征类心律失常机制的探讨具有重要作用。此外，clc-2通道药物靶向治疗可能产生抗心律失常作用，因此，clc-2氯离子通道对于心律失常、缺血再灌注及充血性心力衰竭等类型的心脏疾病具有重要的临床意义4。参考文献1 dua

8、n d.phenomics of cardiac chloride channels：the systematic study of chloride channel function in the heartj.j physiol.2009，587（10）：2163-77.2 huang zm，prasad c，britton fc，et al.functional role of clc-2 chloride inward rectifier channels in cardiac sinoatrial nodal pacemaker cellsj.j mol cell cardiol.2009，47（1）：121-32.3 duan dd.phenomics of cardiac chloride channelsj. comprehensive physiology.