线粒体遗传病解析学习教案

1、会计学1第一页，共43页。生物的遗传DNA的分布(fnb)主要在染色体上细胞质内细胞核遗传细胞质遗传（所以说，染色体是DNA的主要(zhyo)载体）例：紫茉莉叶色的遗传(ychun)第1页/共42页第二页，共43页。Louis with inbred cornLouis with hybrid cornMitochondrial DNA mutations can help in the production of hybrid corn!第2页/共42页第三页，共43页。线粒体遗传病是由于mtDNA的突变所导致。 有性生殖的方式决定了线粒体遗传属于母系遗传。（细胞质遗传） 1987年首次提出

2、线粒体病概念(ginin)，目前已经发现100多种疾病与线粒体DNA突变有关。第3页/共42页第四页，共43页。n线粒体的主要功能体现在氧化线粒体的主要功能体现在氧化(ynghu)磷酸化系统：产生能量，磷酸化系统：产生能量，生成氧自由基，调节程序化细胞生成氧自由基，调节程序化细胞死亡死亡, 即细胞凋亡即细胞凋亡 (apoptosis)。第4页/共42页第五页，共43页。线 粒 体 是 动 物 细 胞 核 外 唯 一 的 含 有DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的细胞器。 其遗传特点表现(bioxin)为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传第5页/共42页第六页，共43页。线粒体

3、基因组特点线粒体基因组全长16569bp；不与组蛋白结合(jih)，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链；重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。 第6页/共42页第七页，共43页。线粒体基因组构成(guchng)mtDNA分为编码区与非编码区编码区：各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重叠，无内含子，缺少终止密码子，仅以U或UA结尾。 非编码区 控制区（D loop）：1122bp，H链复制起始点，H链和L链的启动子，保守序列。L链复制起始区第7页/共42页第八页，共43页。第8页/共42页第九页，共43页。线粒体基因组遗传(ychun)半自主性Com

4、plexSubunitsNuclearmtDNA413474401110113103ATPas保留复制半自主性的细胞器100多种蛋白质中，只有10种左右是线粒体自身合成的，其它蛋白质是由核基因组编码(bin m)的线粒体遗传系统仍需依赖于细胞核遗传系统第9页/共42页第十页，共43页。线粒体的复制(fzh)线粒体DNA的复制(fzh)：D环复制(fzh)、 复制(fzh)、 滚环复制(fzh)等线粒体的复制(fzh)分裂、芽生等第10页/共42页第十一页，共43页。第11页/共42页第十二页，共43页。第12页/共42页第十三页，共43页。第13页/共42页第十四页，

5、共43页。第14页/共42页第十五页，共43页。第15页/共42页第十六页，共43页。第16页/共42页第十七页，共43页。 mtDNA突变率高于核DNA近20倍，原因可能是Mi中氧基团诱发突变，以及mtDNA修复(xif)能力有限。第17页/共42页第十八页，共43页。第18页/共42页第十九页，共43页。注意：遗传瓶颈(pn jn)效应第19页/共42页第二十页，共43页。第20页/共42页第二十一页，共43页。同一个体在不同的发育同一个体在不同的发育(fy)时期产时期产生不同的生不同的mtDNA。第21页/共42页第二十二页，共43页。第22页/共42页第二十三页，共43页。第23页/共

6、42页第二十四页，共43页。Maternal inheritance of the mitochondrial disease MERRF MERRF (myoclonic epilepsy and ragged red fiber disease). Symptoms: Uncontrolled jerking, muscle weakness, deafness, heart problems, kidney problems, and progressive dementia.Pedigree analysis:-Maternal inheritance-Variations in th

7、e severity of symptomsGenetics, from Genes to Genomes, Hartwell et al., 2nd edition.第24页/共42页第二十五页，共43页。Disease phenotypes reflect the ratio of mutant-to-wild-type mtDNAs and the reliance of cell type on mitochondrial functionMERRF patient:- Heteroplasmic mitochondrial tRNA mutation- Random partitio

8、ning- Different tissues are affected differently Genetics, from Genes to Genomes, Hartwell et al., 2nd edition.第25页/共42页第二十六页，共43页。第26页/共42页第二十七页，共43页。线粒体基因突变(j yn t bin)与线粒体基因病v对mtDNA分子病理学的研究证实mtDNA突变在许多疾病中存在，包括具有母系遗传(ychun)特征的疾病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。第27页/共42页第二十八页，共43页。第28页/共42页第二十九页，共43页。Leber遗传

9、性视神经病(LHON)Leber遗传性视神经病一种罕见的眼部线粒体疾病，是被证实(zhngsh)的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。首先报道(bodo)本病的Leber T 医生第29页/共42页第三十页，共43页。Leber遗传性视神经病(LHON)典型的LHON首发症状为视物模糊，接着在几个月之内出现(chxin)无痛性、完全或接近完全的失明。可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。患者多在1820岁发病，男性较多见。 诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。第30页/共42页第三十一页，共43页。 9个线粒体基因突变与该病有关(yugu

10、n)，突变种类达18种。主要突变类型：MTND1*LHON3460A (50%-70%)MTND4*LHON11778AMTND6*LHON14484G(ND: 呼吸链复合物)使编码呼吸链NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。 11778GA导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的ArgHis，从而影响线粒体能量的产生。11778 GA第31页/共42页第三十二页，共43页。mtDNA11778位点GA的突变(tbin)第32页/共42页第三十三页，共43页。一个LHON的典型(dinxng)系谱第33页

11、/共42页第三十四页，共43页。 视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，导致失明。男性(nnxng)发病率为女性5倍，原因不明。第34页/共42页第三十五页，共43页。第35页/共42页第三十六页，共43页。第36页/共42页第三十七页，共43页。MERRF综合征MERRF综合征又称肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病，一种罕见的杂质性母系遗传病，具有(jyu)多系统紊乱的症状：RRF（碎红纤维）：肌肉(jru)细胞中含有大量异常的线粒体堆积物，可被特殊染料染成红色阵挛性癫痫的短暂发作共济失调肌病轻度(qn d)痴呆耳聋脊髓神经退化第37页/共42页第三十八页，共43页。mtDN

12、A结构16569 bpMERRF综合征8344 bpMTTK*MERRF 8344G神经和肌肉细胞中90%的线粒体存在(cnzi)MTTK*MERRF 8344G突变就会出现典型的MERRF症状A G8090%患者(hunzh)mtDNA的tRNALys基因的第8344位存在AG突变第38页/共42页第三十九页，共43页。第39页/共42页第四十页，共43页。帕金森症： 它的主要症状是“手脚不听话”。 病人在写字、吃饭(ch fn)或做其他事情时，手会抖个不停。 病情严重的，患者四肢都会出现无法控制的颤抖，说话、吞咽都很困难，完全失去了生活能力。第40页/共42页第四十一页，共43页。第41页/共42页第四十二页，共43页。NoImage内容(nirng)总结会计学。有性生殖的方式决定(judng)了线粒