同型半胱氨酸及其临床意义

1、1 / 10 同型半胱氨酸与其临床意义- 心脑血管疾病独立危险因子一：同型半胱氨酸理论虽 然 早 在20世 纪30年 代 就 有 人 提 到 同 型 半 胱 氨 酸（homocysteine，hcy ） ，但 hcy 理论的真正奠基人是美国哈佛大学的病理学家mccully 。mccully在翻阅麻州总医院历史资料时偶然发现一个奇特的病例， 一名 8 岁的男孩死于动脉粥样硬化造成的颈动脉狭窄。基于历史中有关该男孩尿中含有大量hcy 的记载引起了mccully的注意。经过大量实验研究，mccully于 1969年首次向外界公布了他的研究成果： 造成心脑血管疾病的真正原因不是脂质代谢紊乱而是血中 h

2、cy 过高，即氨基酸代谢紊乱。 遗憾的是，mccully的理论整整被忽略了26 年， mccully本人也因为哈佛大学禁止他以哈佛的名义发表“异端邪说”而辞去了其在哈佛大学和麻州总医院的职务。 90 年代，在哈佛公共卫生学院对8 万人跟踪研究 14 年得出的结论证明了mccully的理论之后， 1995年以 mccully论述hcy 的理论专著心脏革命的出版和第一届hcy 国际学术会议的召开为标记， hcy 理论正式被医学界接受。最近 10 年有关同型半胱氨酸的研究论文,在 medline数据库中就有 7000 篇之多；研究证实 ,高浓度的 hcy 是冠状动脉疾病、脑血管疾病、外周血管疾病独立

3、的危险因子。血hcy 增高与多种疾病相关,如动脉硬化相关疾病 (冠心病、中风、糖尿病等),静脉栓塞 ,肾脏疾病,骨质疏松 ,老年性痴呆 ,肿瘤,妊娠并发症 ,习惯性流产与新生儿缺2 / 10 陷等。因此监测和降低同型半胱氨酸的浓度，具有十分重要的临床意义。二：同型半胱氨酸简介同型半胱氨酸 (homocysteine，hcy) 是一种含硫分子的氨基酸。本身不参与蛋白质合成， 也没有特异的三个dna 碱基对其进行编码，食物中不含hcy ，在体内经蛋氨酸脱甲基化生成,主要通过再甲基化和转硫途径代谢。需蛋氨酸合成酶、胱硫醚合成酶(cbs) 与维生素b12 、叶酸、维生素 b6 参与。酶功能障碍或维生素

4、的缺乏等均可导致同型半胱氨酸升高。hcy 代谢途径有 3 条：hcy 被重新甲基化为蛋氨酸： 又称为再甲基化途径， 再甲基化反应需要蛋氨酸合成酶参与，同时需要维生素 b12作为辅酶，在此条件下，hcy 与 5-甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸。 肝脏中存在着另一条再甲基化途径，该途径以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱hcy 甲基转移酶催化下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。 hcy 与丝氨酸缩合为胱硫醚的反应：又称为转硫化途径，反应由胱硫醚合成酶催化，维生素b6为辅酶，缩合成胱硫醚与水。这一反应在生理条件下不可逆，利于hcy 的转运。生成的胱硫醚在 -胱硫醚酶作用下裂解为半胱氨酸和 -酮丁酸。直接释放到细胞

5、外液。这部分与血浆浓度密切相关。释放到细胞外hcy 的增加反映了其生成和代谢的紊乱。有研究表明5，蛋氨酸的浓度可以影响hcy 从细胞释放， 在低浓度时， 细胞释放受到蛋氨酸合成酶的影响；而高浓度时，细胞释放则受到胱硫醚合成酶的影响。3 / 10 同型半胱氨酸分子中的巯基具有高度的反应性，参与氧化还原反应和引起氧化应激。目前对hcy 的致病机理方面已经有了较为深入的研究，主要的观点有：（1）hcy 通过产生超氧化物与过氧化物，损伤血管内皮细胞，改变凝血因子功能，增加血栓形成倾向。（2）hcy 的活化形式可促使血小板聚集，并可与载脂蛋白b 形成致密的复合物，易于被血管壁巨噬细胞吞噬， 引起血管壁脂

6、肪堆积。（3）hcy 能增强其它心血管疾病危险因素（如：胆固醇、高血压与吸烟）对心血管的损害。正常情况下，血 hcy 含量甚微，一般空腹总hcy 水平为 5-15 mol/l ；轻度、中度、重度高hcy 血症患者浓度分别为16-30 mol/l 、31-100 mol/l 、大于 100 mol/l 。三：同型半胱氨酸的临床意义心脑血管病防治 美国一项对近万名25-74 岁无心血管疾病美国人历时20 年之久的研究发现，每天从食用中摄取至少300 g 叶酸，可使中风的发生率降低 20% ，使心血管疾病发生率降低13% 。叶酸能保护心血管系统是由于它能降低hcy 水平，而 hcy 是引起动脉硬化最

7、终导致心脏病和中风的罪魁祸首。美国心脏协会建议成人摄取400 g 叶酸/ 天，孕妇每 600 g 叶酸/ 天。stamfer等对 14916 例 40-49 岁美国男性医生进行hcy 检测，随访 5 年。 perry 等对 5661 例 40-59岁英国男性进行了为期11 年4 / 10 的前瞻性研究。结果：冠心病、mi 、中风者的总 hcy 显著高于对照组，血 hcy 每增加 1 mol/l ，患mi 危险增加 18.2% ，hcy 高于15.8 者比低于 14.1 者患 mi 的相对危险性增加3.13 倍。hcy 是中风的一个强烈独立的危险因素。研究还证实：中度hcy 升高是 tia与脑卒

8、中的独立的危险因子，叶酸可通过降低hcy 防止出血性卒中的发生。x 氏等研究 1698 例经冠脉造影确诊的chd 患者,302 例冠脉造影阳性与 500 名健康国人血浆总hcy 、血脂、血糖与其他危险因素的关系，证实高hcy 血症是国人 chd ，尤其是 mi 的独立危险因素，且 hcy 水平与 chd 严重程度一致。印度研究人员对936 名高危病人研究（平均随访4.5 年）报告，高 hcy 血症是高血压病人死亡和左室射血分数（ lvef ）低的独立预测因子瑞士 schnyder等报告，血浆 hcy 可独立预测经皮冠脉介入治疗（pci）后死亡、非致死性mi 与靶病变血运重建（ tlr ）等不良

9、事件。美国专家在 framingham心脏病研究项目中发现， hcy 与心力衰竭的相关性更为密切， 对尚未出现心脏病症状者来说， hcy 升高者患心力衰竭的危险可加倍，妇女的危险可增加3 倍。糖尿病与并发症防治 国内外大量研究结果显示，血浆hcy 水平可作为 2- 型糖尿病患者患大血管疾病的独立危险因素。监测糖尿病患者hcy 水平有利于对其预后的评估。 hcy 升高在糖尿病伴肾脏、 视网膜与血管并发症的5 / 10 患者更为严重，与无糖尿病但具一样浓度的hcy 相比，糖尿病患者血浆总 hcy 每升高 5 mol/l ， 在未来 5 年的死亡率将增加3 倍。高hcy 血症也能促进糖尿病微血管并发

10、症的发生与发展。crf 并发症防治 慢性肾功能衰竭（ crf）患者普遍有高hcy 血症，其发生率是正常人 33 倍。 高 hcy 血症已成为心血管疾病高发的独立危险因素之一，在 crf 患者中发生率高。 hcy 通过内皮毒素作用、刺激血管、心肌平滑肌细胞增殖、心肌细胞钙超载、血栓形成、干扰谷胱甘肽合成、影响体内转甲基化反应等引发心血管事件。补充大剂量叶酸、b族维生素、采用充分高效透析与肾移植是治疗crf 患者伴 hcy 血症的有效措施。 hcy 水平甚至比血肌酐更能反映肾功能。肺血栓栓塞症防治 研究表明，高 hcy 血症（20 mol/l ）使得深静脉血栓的危险性明显增大，可能是进一步发展为肺

11、动脉栓塞的病因，高hcy 血症可使深静脉血栓发生率增加4 倍。高 hcy 是我国汉族人群肺血栓栓塞症（ pte）发病的一个独立的危险因子，降低hcy 可降低国人静脉血栓栓塞症（ vte）的危险。预测骨折风险，防治骨折 美国和荷兰分别进行的两项流行病学研究近日得到了一样的结果：含 hcy 高的人容易骨折。这两项结果已同时刊登在日前出版的新英格兰医学杂志上。计4405 人（55-91岁）观察近 20 年，结果，高 hcy 组与低 hcy 组相比，男性的骨折风险为后者的4 倍，6 / 10 女性为 1.9 倍。 研究证实作为骨折风险指标的“骨密度”与血中hcy含量无关。研究还显示，老年人骨折中19%

12、 是由高 hcy 引起的，高于“骨密度低” （13% ） ，也就是说，与使用提高骨密度的药物相比，利用维生素 b 类保健品降低血hcy 可能会有更好的骨折预防效果。hcy阻碍骨胶原这种纤维状蛋白质形成网状结构的作用可能就是高hcy 者容易骨折的原因。因为， 在人体骨格中的大腿骨和手腕等部位，这种“骨胶原网状结构”是人体保持骨格强度所不可缺少的。诊断与监测肝损伤 常规检测方法诊断、 监测肝损伤的灵敏度和特异性较低，且费用较高，本研究结果显示， 血浆 t-hcy 浓度在急性肝病和慢性肝病患者间差异有显著性；血浆 t-hcy浓度对诊断慢性肝病的特异性和敏感性较常规检测为好。血浆 t-hcy浓度对于慢

13、性肝损伤的敏感性为91% ，特异性为 89% 。 以病理组织切片对照敏感性为94% ， 特异性为 89% 。血浆 t-hcy 浓度检测还可应用于对普通人群慢性肝病的筛选，这对引起慢性肝损伤的乙型肝炎的高发地区防治慢性肝损伤导致的肝硬化和肝癌可起到重要作用。优生优育与母婴健康 流行病学研究报导5883位妇女和 14,492位有怀孕并发症妇女，追踪時间 1980-1996，统计结果：血中 hcy 值高的妇女容易产生：妊娠并发症(32%) ；早产 (38%) ；新生儿体重减低( 99%) 。叶酸与母婴健康母亲补充叶酸： 对胎儿与胎盘生长十分重要； 可防止胎儿神经管畸型；可防止同型半胱氨酸(hcy)

14、值上升。7 / 10 孕妇若 hcy 增高,会产生：冠心病；妊娠合并症。叶酸与畸型儿 1871 位孕妇来自各国 ,分四组 :服用叶酸 ;服用叶酸和其他维生素;服用维生素 ;皆不服用 . 结果 :服叶酸组比沒有服用组出生脑神经管缺陷发生率低72% 。美国卫生部发表声言“只要生育年龄的妇女, 不论何時怀孕,每天都一定要摄足400 微克的叶酸 , 才能确保日后出生的宝宝健康,聪明”。叶酸是胎儿脑部细胞和脊椎发育時,不可缺乏的营养素. 孕妇追踪检查同型半胱氨酸与叶酸可以确保孕育健康新生命与保障生产过程顺利。孕妇检测 hcy 临床意义：对防治妊娠并发症与优生优育（预防早产、流产、新生儿体重减低、胎儿神经

15、管畸型等）具有重要意义。肿瘤防治 hcy 大部分来源于细胞蛋氨酸。 蛋氨酸是需由饮食摄入的必须氨基酸。细胞内 hcy 通常以较快速率向胞外分泌，hcy 在血浆和尿中的浓度反映了细胞内hcy 产生和利用之间的平衡，而hcy 的血液浓度反映了细胞的hcy 浓度。hcy 的检测目前已作为临床冠心病的一独立风险因子。现研究发现：未服抗叶酸药物的乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌中有许多患者的血清thcy 升高。 ueland和 refsum 在白血病患者的研究中对此的一个解释为thcy 升高是因肿瘤细胞的快速增殖8 / 10 所致。另一方面， 我们知道许多恶性肿瘤细胞是蛋氨酸依赖性的，因为恶性细胞不能转化hcy

16、为蛋氨酸。蛋氨酸的依赖或高hcy 血症可能是恶性肿瘤的一表型表达。 lily l 等在一组未用药的肿瘤患者中将thcy浓度同主要的肿瘤标志物进行了比较，发现thcy血清浓度的变化同血清肿瘤标志物卵巢癌的ca125 ，乳腺癌的 ca-15-3 ，胰腺癌的 ca19-9与结肠癌的 cea 的变化是平行的。 这个结果强烈提示血清 thcy 与肿瘤标记物一样反应肿瘤细胞的活性或肿瘤细胞的快速增生率。换言之，血循环中的thcy 似是在治疗中监测癌症患者的更好的肿瘤标志物， 因为它不仅可准确反映肿瘤细胞的增生率，还具有作为肿瘤发生的早期标记物和监测复发的敏感标记物的潜力。老人痴呆早期诊断与监控 弗明汉医学

17、研究中心对1092 例（76 岁）追踪调查 8 年 hcy值，结果： thcy 超出 14 mol/l ，患老年性痴呆的危险性增加1.8倍，患多异古怪痴呆发生率增加1.6 倍；英国 optima 项目研究发现：同型半胱氨酸水平大于11.2 mol/l 的病人，三年后随访，发现他们大脑颞叶（包括海马）快速萎缩。阿尔茲海默症(alzheimer s disease)又称初期老年性痴呆，因缺乏叶酸引起高hcy 血症引起。高 hcy 能够通过血管疾病、淀粉毒性或者对神经细胞的直接毒性，升高早老性痴呆的发病率。脑卒中、老年性痴呆或轻度认知功能受损的病人，应检查是否同时患有高 hcy 血症，如患有高 hc

18、y 血症或与之有关的肾功能衰竭与甲状腺功能低下等应与时用叶酸治疗。9 / 10 检测对象心脑血管疾病患者与有心脏病家族史者。体检：育龄妇女和40 岁以上者。hcy 相关疾病患者。适用科室体检科、心脏科、神经科、内分泌科、 肾脏科、老年科、消化科、呼吸科、妇产科、眼科、肿瘤科、骨科、外科等。四：同型半胱氨酸的检测方法最早检测同型半胱氨酸是氨基酸分析法，ueland等测定血清中同型半胱氨酸，后经改良，目前常用方法包括以下几种。（1）同位素法：由 refsum等 1985 年建立的方法。该方法通过 14c 标记的腺苷与 hcy 缩合后，经色谱分离，液体闪烁计数放射强度来测 hcy 浓度。该方法灵敏度高，特异性强，但操作繁琐且有放射污染，未能推广使用。（2）色谱法： 1987 年 stabler首先报道了气相色谱质谱法测定同型半胱氨酸。该法可同时测定半胱氨酸、蛋氨酸、胱硫醚和甲基甘氨酸等多种物质。虽然灵敏度、特异性好，但仪器价格昂贵而不能推广。高效液相色谱法（hplc ）是目前比较成熟且推广使用的方法，不足之处是样品处理、层析条件医学教育网搜集整理、样品检测与定量的诸