免疫学第八章MHC分子组织相容性基因复合体

1、第八章第八章 主要组织相主要组织相容性复合体容性复合体 Major Histocompatibility Complex, MHC制作人：和燕制作人：和燕 人类人类MHC结构及其遗传特性结构及其遗传特性01 人类人类MHC产物产物-HLA分子分子02HLA与临床医学与临床医学03HLA I 类类II类的基因类的基因,结构结构,功能功能 概念概念 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)： 是一组决定移植组织是否相是一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。紧密连锁的基因群

2、。 人类人类MHC称为称为：人类白细胞：人类白细胞抗原抗原(human leukocyte antigen, HLA)基因复合体基因复合体 小鼠小鼠MHC称为称为：H-2基因复基因复合体合体 MHC HLA H-2人人HLA第第6号染色体上号染色体上全长为：全长为：3600kb为人类为人类MHC，是编码人类主要组织相容性抗原的是编码人类主要组织相容性抗原的基因群。基因群。小鼠小鼠H-2第第17号染色体上号染色体上长度：长度：1500kb 人类主要组织相容性抗原分布在人人类主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面。因该抗原首先体所有有核细胞表面。因该抗原首先在白细胞表面被发现，故被称为在白细

3、胞表面被发现，故被称为人类人类白细胞抗原（白细胞抗原（human leucocyte antigen, HLA）。）。各类动物的主要组织相容性抗原系统各类动物的主要组织相容性抗原系统物种物种人人小鼠小鼠猩猩猩猩恒河猴恒河猴狗狗符号符号 HLAH-2ChLARhLADLA第一节第一节 人类人类MHC结构及其遗传特性结构及其遗传特性 MHC结构很复杂，具有两个结构很复杂，具有两个特性：特性： 多基因性多基因性 多态性多态性多基因性多基因性: : 指指HLAHLA基因复合体由多个基因复合体由多个紧紧密相邻的基因座位密相邻的基因座位组成，编码产组成，编码产物具有物具有相同或相似相同或相似的功能。的功能

4、。 指在指在同一个体同一个体中，中，HLA复合复合体基因座位在数量和结构上的多体基因座位在数量和结构上的多样性。样性。224个基因座位（个基因座位（128个个功能性基因和功能性基因和96个假基因）。个假基因）。 多态性：多态性：产物具有抗原提呈产物具有抗原提呈功能，抗原种类非常丰富。功能，抗原种类非常丰富。传统分类：传统分类：类、类、类和类和 类基因类基因现在分类：两种类型现在分类：两种类型 经典的经典的类和经典的类和经典的类基因类基因，它，它们的产物具有抗原提呈功能，显示极为们的产物具有抗原提呈功能，显示极为丰富的多态性丰富的多态性，直接参与，直接参与T细胞的激活和细胞的激活和分化，调控适应

5、性免疫应答。分化，调控适应性免疫应答。 免疫功能相关基因免疫功能相关基因，包括传统的第，包括传统的第 类基因，以及新确认的基因，主要参类基因，以及新确认的基因，主要参与调控固有免疫应答，或参与抗原加工，与调控固有免疫应答，或参与抗原加工，不显示或仅显示不显示或仅显示有限的多态性。有限的多态性。经典经典HLA基因基因HLA类基因：类基因：B、C、AHLA类基因：类基因：DP、DQ、DR免疫功能相关基因免疫功能相关基因补体成分基因补体成分基因抗原加工相关基因抗原加工相关基因非经典非经典类基因类基因炎症相关基因炎症相关基因免疫无关基因（免疫无关基因（） 21羧化酶（羧化酶（cyp21） 基因基因 一

6、、经典的一、经典的HLA 类和类和类基因类基因 HLA类基因：类基因：B、C、A三三个座位个座位 HLA类基因：类基因：DP、DQ、DR三个亚区三个亚区二、免疫功能相关基因二、免疫功能相关基因一、一、补体成分基因补体成分基因位于位于HLA 类基因区类基因区C2 C4A C4B Bf基因基因二、二、抗原加工相关基抗原加工相关基因因位于位于HLA基因区基因区蛋白蛋白酶体酶体亚单位亚单位(PSMB)基因：低基因：低分子多肽（分子多肽（LMP）基因）基因抗原加工相关转运体抗原加工相关转运体(TAP)基因基因HLA- DM基因、基因、HLA-DO基因、基因、TAP相关蛋白基因相关蛋白基因三、非三、非经典

7、经典类基因类基因 HLA-E、F、G、X 等等四、四、炎症相关基因炎症相关基因TNF基因家族、基因家族、HSP基因基因 家族家族三、三、HLA复合体遗传特点复合体遗传特点（一）一）HLA多态性多态性 多态性多态性(polymorphism)指指群体中群体中单个基因座位存在两个单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象。以上不同等位基因的现象。 1)复等位基因复等位基因：群体概念，：群体概念，指在一随机婚配的群体中，染指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位上存在多个色体同一基因座位上存在多个等位基因，编码多种产物。等位基因，编码多种产物。多态性多态性 HLA基因座位的等位基因数基因座位的等位

8、基因数经典经典I类基因类基因 经典经典II类基因类基因 免疫功能相关基因免疫功能相关基因 A B C DRA DRB1 DRB3 DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 E G TAP478 805 256 3 527 23 34 73 23 125 9 23 112132 2798 1672 7 1196 58 49 179 36 158 11 50 84来自父母双方的六对来自父母双方的六对12种种 HLA 类、类、类等位基因均表达类等位基因均表达一个个体拥有经典一个个体拥有经典类、类、类类HLA等位基因等位基因产物，父母各产物，父母各6种，共种，共12种分子。种分子。2）共显性遗传）共显性

9、遗传：同一个体中，一个基因座位：同一个体中，一个基因座位上来自同源染色体的两个基因均表达。上来自同源染色体的两个基因均表达。 指每对染色体上的等位基因都能转录、指每对染色体上的等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上。翻译成抗原，共同表达于细胞膜上。 3）HLA基因分型基因分型：找出该个体的：找出该个体的12种种类、类、类分子编码基因。类分子编码基因。( (二二) )单体型遗传单体型遗传 单体型单体型(haplotype)：指：指HLA基因同一条染色体上基因同一条染色体上紧密连锁紧密连锁的等位基因的等位基因的组合。的组合。在遗传过在遗传过程中，程中，HLA单元型作为单元型作为一个完一个

10、完整的遗传单位整的遗传单位由亲代传给子代由亲代传给子代 1. 等位基因的非随机性表达等位基因的非随机性表达 等位基因出现的频率不均等位基因出现的频率不均一一2. 连锁不平衡连锁不平衡 指分属两个或两个以上基指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率，高于在一条染色体上的几率，高于随机出现的几率。随机出现的几率。 种族性种族性 地域性地域性 MHC等位基因的构成和分布特点等位基因的构成和分布特点第二节第二节 人类人类MHC产物产物 HLA 分子分子 （HLA抗原系统）抗原系统）一、一、HLA 类分子结构与分布类分子结构与分布 HLA 类分子类分

11、子：由：由链链（重链）和（重链）和2m链（轻链）组成链（轻链）组成 链链 45kD HLA类基因编码，跨膜类基因编码，跨膜分子三个结构域：分子三个结构域：1、2、32m 12kD 第第15号染色体的非号染色体的非HLA基基因编码因编码分布：分布：广泛分布于体内广泛分布于体内所有有核细所有有核细胞表面胞表面分分 4个个区区 多肽结合多肽结合区区由由链的链的12肽段组成抗原结肽段组成抗原结合槽合槽 ，是抗原肽结合部位，是抗原肽结合部位 Ig样区样区3 是是CD8分子识别结合部位；分子识别结合部位；2m 以非共价健与以非共价健与3结合维持结合维持分子构型稳定性分子构型稳定性 跨膜区跨膜区将将类分子锚

12、定在胞膜上，固类分子锚定在胞膜上，固定作用定作用 胞质区胞质区与细胞骨架相连，与细胞内外与细胞骨架相连，与细胞内外信号传递有关信号传递有关 对MHCI类分子空间结构的了解得益于X射线晶体衍射技术的完善，美国哈佛大学Wiley实验室的Bjorkman等于1987年首次向世人展示了HLAA2分子的立体结构二、二、HLA类分子结构与分布类分子结构与分布HLA类分子结类分子结构构由由链与链与链组成的异源二聚体链组成的异源二聚体链（链（35kD） 类（类（DP、DQ、DR）基因）基因A基基因座位因座位编码，均具有多态性。编码，均具有多态性。链（链（28kD）类（类（DP、DQ、DR）基因）基因B基基因座

13、位因座位编码，均具有多态性。编码，均具有多态性。分布：分布： APC细胞、活化的细胞、活化的T细胞表面。细胞表面。分分 4个个区区 多肽结合多肽结合区区由由1与与1组成抗原结合槽组成抗原结合槽 ，是，是抗原肽结合部位。抗原肽结合部位。 Ig样区样区由由2与与2组成，组成，2是是CD4 分子分子识别结合部位。识别结合部位。 跨膜区跨膜区将将类分子锚定在胞膜上，固类分子锚定在胞膜上，固定作用定作用 胞质区胞质区与细胞骨架相连，与细胞内外与细胞骨架相连，与细胞内外信号传递有关信号传递有关 美国哈佛大学Wiley实验室的Stern利用X线晶体衍射技术于1994年又成功展示了HLADR1分子的立体结构

14、三、三、 HLA 分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用 1. HLA分子结合并提呈抗原肽分子结合并提呈抗原肽 2. 部位：部位：HLA的抗原结合槽的抗原结合槽 3. HLA与抗原肽相互作用的与抗原肽相互作用的分子基础分子基础 4. 抗原肽和抗原肽和MHC分子相互作用的分子相互作用的特点特点 HLA 分子与抗原肽的分子与抗原肽的相互作用相互作用HLA分子结合并提呈抗原肽：分子结合并提呈抗原肽：供供TCR识别识别部位：部位：HLA的的抗原结合槽抗原结合槽与与抗原抗原肽肽互补结合互补结合抗原结合槽抗原结合槽与抗原肽与抗原肽3. HLA与抗原肽相互作用的与抗原肽相互作用的 分子基础分子基础 锚

15、定位锚定位(anchor position)：HLA的抗原结的抗原结合槽与抗原肽互补结合，其中有两个或两合槽与抗原肽互补结合，其中有两个或两个以上与抗原肽结合的个以上与抗原肽结合的关键部位关键部位。 锚定残基锚定残基(anchor residue)：在：在锚定位上锚定位上，与与HLA分子结合的抗原肽分子结合的抗原肽氨基酸残基氨基酸残基。 共同基序共同基序 例如：例如：x-x-x-x-Y/F-x-x-L 4. 抗原肽和抗原肽和MHC分子分子相互作用的相互作用的特点特点一定的专一性一定的专一性包容性包容性包容性的分子基础包容性的分子基础4. 抗原肽和抗原肽和MHC分子相互作用的分子相互作用的特点特

16、点一定的一定的专一性专一性即为即为相对专一性（相对特异性）。相对专一性（相对特异性）。 不同的不同的MHC分子可能提呈同一抗原分子可能提呈同一抗原分子的不同表位，出现不同个体对同分子的不同表位，出现不同个体对同一抗原应答一抗原应答强度不同强度不同，这与，这与MHC多态多态性性有关。有关。包容性包容性MHC分子对抗原肽的识别并分子对抗原肽的识别并非严格的非严格的一对一一对一的对应关系，而是一种类型的的对应关系，而是一种类型的MHC分子可以识别一群带有分子可以识别一群带有特有共同特有共同基序基序的肽段，形成了的肽段，形成了MHC分子与抗原分子与抗原肽相互作用的包容性。肽相互作用的包容性。包容性的包

17、容性的分子基础分子基础共同基序共同基序三、三、HLA分子的功能分子的功能（一）作为（一）作为抗原提呈分抗原提呈分子参与适应子参与适应性免疫应答性免疫应答1. MHC限制性限制性2. 参与参与T细胞在胸腺中的选择与分化细胞在胸腺中的选择与分化过程过程3. 决定疾病易感性的个体差异决定疾病易感性的个体差异 4. 参与构成种群基因的异质性参与构成种群基因的异质性（二）作为（二）作为调节分子参调节分子参与固有免疫与固有免疫应答应答1. 经典的经典的类基因编码补体成分类基因编码补体成分2. 非经典非经典类基因和类基因和MICAMICA基因产物可基因产物可以作为配体以作为配体3. 炎症相关基因参与启动和调

18、控炎症炎症相关基因参与启动和调控炎症 （一）作为抗原提呈分子参（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答与适应性免疫应答 1. MHC限制性限制性(MHC restriction)：T细胞只能识别自细胞只能识别自身身MHC分子提呈的抗原肽，分子提呈的抗原肽， 以以TCR对对抗原肽抗原肽及及自身自身MHC分分子子进行双重识别。进行双重识别。 内源性抗原内源性抗原 MHC类分子类分子 抗原肽抗原肽-MHC 类分类分子子 CD8+T细细胞胞外源性抗原外源性抗原 MHC类分子类分子抗原肽抗原肽-MHC类分子类分子 CD4+T细胞细胞MHC限制性（二）作为调节分子参与固（二）作为调节分子参与固有免疫应答有

19、免疫应答 免疫功能相关基因：免疫功能相关基因： 参与对参与对固有免疫应答固有免疫应答的调控。的调控。第三节第三节 HLA与医学的关系与医学的关系 一、一、 HLA与器官移植与器官移植 二、二、 HLA分子表达异常与疾病分子表达异常与疾病 三、三、HLA与疾病的关联与疾病的关联一一、 HLA与器官移植与器官移植 供者、受者供者、受者HLAHLA分型，交叉配合试分型，交叉配合试验验 用于移植的组织器官大多来自用于移植的组织器官大多来自于于同种异体同种异体，因此移植物（，因此移植物（graftgraft）与受者（与受者（recipientrecipient）MHCMHC表型的不相表型的不相容性容性会

20、导致移植后排斥反应。会导致移植后排斥反应。 研究表明，在同种异体排斥反研究表明，在同种异体排斥反应应 中起主要作用的是细胞免疫。中起主要作用的是细胞免疫。 排斥反应是器官移植患者需要终生警惕的问题。目前临床上常规应用免疫抑制药物进行预防。由于长期应用免疫抑制药物，器官移植受者容易罹患术后新发肿瘤、移植术后新发糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、心脑血管疾病等并发症。需定期门诊随访检查。 不同器官移植预后不尽相同，肝移植及肾移植的患者预后相对较好。肾移植在器官移植中疗效最显著，患者存活率超过97%。肝移植目前术后1年生存率为80%90%，5年生存率达到70%80%，最长存活时间可达30多年。骨髓移植骨

21、髓移植 在HLA配型方面，主要进行HLA-A、HLA-B和HLA-DR三对位点的配型，只有两个个体的HLA配型完全相同才能进行造血干细胞移植。 否则可能会发生两种情况，一是病人体内的免疫细胞把植入的供体细胞当作异物进行攻击，形成移植排斥反应。另一种是供体的造血细胞在病人体内植活，产生大量的免疫活性细胞，这些细胞攻击病人的皮肤、肝脏和肠道，使病人发生皮疹、黄疸、腹泻不止甚至血便，称为移植物抗宿主病（GVHD），严重者可致命。 如果供、受者的HLA完全相配，同时供者健康检查合格，就可以着手准备移植手术。用化学药物和放射治疗摧毁患者身上的病变造血细胞后再接受移植。植入方法如同输血，植入的造血干细胞在

22、人体繁植，重建造血和免疫系统，病人逐渐恢复健康。骨髓移植对白血病的有效治愈率可达到65-75%。 二、二、 HLA表达异常与疾病表达异常与疾病 1. HLA 类抗原表达异常类抗原表达异常 某些肿瘤细胞表面某些肿瘤细胞表面类抗原表达类抗原表达降低或缺失，致使降低或缺失，致使CTL对肿瘤细胞上对肿瘤细胞上的抗原不能识别，使肿瘤细胞逃脱宿的抗原不能识别，使肿瘤细胞逃脱宿主的免疫攻击。主的免疫攻击。 2. HLA 类抗原表达异常类抗原表达异常 局部感染局部感染 IFN- 异常表异常表达达MHC 类抗原类抗原 ，导致自身免疫性，导致自身免疫性疾病。将自身抗原提呈给自身反应性疾病。将自身抗原提呈给自身反应

23、性T细胞。细胞。 三、三、 HLA与疾病的关联与疾病的关联 指带有某些指带有某些特定特定HLA型别型别的的个体易患某一疾病（阳性关联个体易患某一疾病（阳性关联）或对该病有较强的抵抗力（）或对该病有较强的抵抗力（阴性关联），阴性关联），已发现已发现500多种多种疾病与疾病与HLA密切相关。密切相关。与与MHC密切相关的自身免疫病密切相关的自身免疫病 胰岛素依赖性糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病（IDDM） 类风湿性关节炎（类风湿性关节炎（RA） 系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE） 多发性硬化症（多发性硬化症（MS） 血清阴性脊柱关节病（血清阴性脊柱关节病（SpA） 1.胰岛素依赖性糖尿病（IDD

24、M） 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM） IDDM是多基因异常的自身免疫病 目前已发现的I型糖尿病易感基因至少有15个，分别命名为IDDM1IDDM15。 此外尚有数个未正式命名的候补易感基因。 现已证实IDDM1是I型糖尿病关联的主基因。 2.类风湿性关节炎（RA） 类风湿性关节炎（RA） 90%RA患者表达DR4/DR1。 DRB10401、0404、0405、和0101为敏感基因。 DRB10402则具有保护作用。 3.系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE） 系统性红斑狼疮（SLE） SLE是一种伴随多种自身抗体的全身性自身免疫病，也涉及多种基因。 1971年发现SLE与HLAB8DR3单

25、体型关联。 HLA与自身抗体的关联似乎更明显，例如，抗Ro和抗La与DR3或DR2相关，抗Sm和抗nRNP与含有DR4或DR3的单体型关联。 MHCIII类基因也与SLE有关，90%以上的SLE患者C1q缺陷，75%具有C4缺陷（其中C4A基因更密切），3%具有C2缺陷（注意补体是由MHCIII类基因编码，共显性表达，同源染色体等位基因同时突变才能造成完全缺陷） 4.多发性硬化症（MS） MS和RA具有相似特点，均发生组织特异性慢性炎症，往往持续终身。 MS发生在中枢神经系统的髓鞘，RA发生在小关节。 MS发病率0.11%。 与MS发病十分相似的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型研究表

26、明，EAE与小鼠17号染色体编码的MHCII类分子相关。 5.血清阴性脊柱关节病（SpA） SpA是一类以骶髂关节、脊柱和周围关节的炎症及类风湿阴性为特征的慢性关节病 包括强直性脊柱炎强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、Reiter综合征、反应性关节炎、肠炎性关节炎、牛皮癣关节炎以及未分化脊椎关节病等 SpA一类疾病均与HLA-B27抗原强关联，RR值可达40300，尤其以强直性脊柱炎最为典型，95%AS患者表达HLAB27分子，因此B27抗原的检查已成为AS的辅助诊断方法之一。 四、四、HLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学 根据根据HLA复合体的复合体的多基因性多基因性和和高度多态性高度多态性, 单体型遗传单体