粘膜免疫与儿童呼吸道感染

1、粘膜免疫粘膜免疫 与儿童呼吸道感染预防与儿童呼吸道感染预防粘膜免疫背景粘膜免疫背景 大量实验证明，机体存在一独特的粘膜免疫系统，它显示大量实验证明，机体存在一独特的粘膜免疫系统，它显示许多独有的特征；许多独有的特征； 大多数传染病，包括呼吸道感染、胃肠道感染、艾滋病（大多数传染病，包括呼吸道感染、胃肠道感染、艾滋病（aidsaids），是从粘膜组织侵入开始的；），是从粘膜组织侵入开始的； 长期以来，由于粘膜相关组织抗体检测十分困难，致使粘长期以来，由于粘膜相关组织抗体检测十分困难，致使粘膜免疫学的发展一度滞后；膜免疫学的发展一度滞后； 近年来，免疫学、分子生物学的发展，使这一领域有了长近年来，

2、免疫学、分子生物学的发展，使这一领域有了长足的进步足的进步粘膜免疫的重要性粘膜免疫的重要性 流行病学研究，粘膜病原体是流行病学研究，粘膜病原体是5 5岁以下儿童的主要杀手，是每年导致岁以下儿童的主要杀手，是每年导致14001400万儿童死亡的主要原因；反映了对增强粘膜表面防御能力抵抗病万儿童死亡的主要原因；反映了对增强粘膜表面防御能力抵抗病原体感染的粘膜疫苗的需求；原体感染的粘膜疫苗的需求； 粘膜免疫是机体第一屏障，可将病原体感染消灭在萌芽状态，在免疫粘膜免疫是机体第一屏障，可将病原体感染消灭在萌芽状态，在免疫保护体系中起着重要作用保护体系中起着重要作用 流行病学证据表明，母乳喂养（含有大量流

3、行病学证据表明，母乳喂养（含有大量sigasiga）的婴儿具有抵抗种种的婴儿具有抵抗种种传染病、特异性变态反应和腹腔疾病的能力，使死亡率大大降低传染病、特异性变态反应和腹腔疾病的能力，使死亡率大大降低；粘膜免疫系统（粘膜免疫系统（mismis）mucosal immune systemmucosal immune system 指广泛分布于呼吸道、消化道、泌尿生殖指广泛分布于呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜下及一些外分泌腺体的淋巴组织，道粘膜下及一些外分泌腺体的淋巴组织，是执行局部免疫功能的主要场所。是执行局部免疫功能的主要场所。粘膜免疫与系统免疫的区别粘膜免疫与系统免疫的区别 大量免疫细胞免疫

4、分子弥散在粘膜上皮、粘膜下固有层、大量免疫细胞免疫分子弥散在粘膜上皮、粘膜下固有层、粘膜相关组织（粘膜相关组织（malt） 分泌的是一类粘膜相关的免疫球蛋白，即分泌的是一类粘膜相关的免疫球蛋白，即siga和和sigm 有一类能下调全身免疫应答的效应性有一类能下调全身免疫应答的效应性t细胞细胞 按功能分为诱导部位和效应部位按功能分为诱导部位和效应部位 诱导部位和效应部位通过淋巴细胞归巢发生联系诱导部位和效应部位通过淋巴细胞归巢发生联系 可对无害抗原下调免疫反应或耐受，对有害抗原、病原体可对无害抗原下调免疫反应或耐受，对有害抗原、病原体进行免疫排斥会清除进行免疫排斥会清除粘膜免疫的诱导粘膜免疫的诱

5、导m细胞（细胞（membrane/microfold cell）：基）：基地面质膜内内陷成口袋，其内有地面质膜内内陷成口袋，其内有b、t细胞细胞及巨噬细胞、树突细胞，功能：摄取、转及巨噬细胞、树突细胞，功能：摄取、转运抗原给下方的淋巴细胞，不能提呈抗原运抗原给下方的淋巴细胞，不能提呈抗原提呈细胞：巨噬细胞、树突状细胞、部分提呈细胞：巨噬细胞、树突状细胞、部分b细胞细胞免疫归巢机制研究免疫归巢机制研究 多数归巢到致敏部位多数归巢到致敏部位 少数到其他粘膜部位，共同粘膜免疫系统少数到其他粘膜部位，共同粘膜免疫系统 鼻粘膜、舌下粘膜接种能诱发致敏部位，鼻粘膜、舌下粘膜接种能诱发致敏部位， 又能诱发共

6、同粘膜免疫系统和系统免疫系统又能诱发共同粘膜免疫系统和系统免疫系统，其他部位接种则不能，其他部位接种则不能 归巢受体与趋化因子是确保归巢机制的主归巢受体与趋化因子是确保归巢机制的主要物质要物质粘膜免疫的归巢部位粘膜免疫的归巢部位粘膜免疫效应研究粘膜免疫效应研究主要升高主要升高siga能提高非特异性细胞保护水平，能提高非特异性细胞保护水平，nk细胞细胞存在免疫记忆机制，包括系统免疫存在免疫记忆机制，包括系统免疫粘膜接种，可同时激活粘膜免疫和系统免粘膜接种，可同时激活粘膜免疫和系统免疫两大系统疫两大系统粘膜免疫系统是第一道免疫屏障粘膜免疫系统是第一道免疫屏障张永振， 徐建国。粘膜免疫系统与粘膜免疫

7、应答的诱导。细胞生物学杂志，2001：23（1）11-15李国平,杨恬. 粘膜免疫系统的研究进展. 细胞分子免疫学杂志,2001:17(6) u 机体50%以上的淋巴组织和80%以上的免疫细胞集中于粘膜免疫系统；u 粘膜免疫产生的抗体以分泌性免疫球蛋白a(siga)为主，而且其总量显 著高于循环igg的总量；u粘膜免疫体系是机体最大的免疫器官，成人粘膜的表面积有400平方米。粘膜基底膜完整粘膜基底膜完整, ,弹性好弹性好, ,腺体分泌旺盛腺体分泌旺盛电镜下电镜下: :纤毛运动规律、固定纤毛运动规律、固定粘膜没有裂隙粘膜没有裂隙, ,纤毛运动好纤毛运动好病原体入侵机体过程病原体入侵机体过程大部分

8、的病毒和细菌性病原体都是经粘附粘膜后，经大量繁殖而感染机体的。大部分的病毒和细菌性病原体都是经粘附粘膜后，经大量繁殖而感染机体的。张永振， 徐建国。粘膜免疫系统与粘膜免疫应答的诱导。细胞生物学杂志，2001：23（1）11-15粘膜免疫的三道屏障粘膜免疫的三道屏障免疫排阻免疫排阻免疫清除免疫清除局部内环境机制局部内环境机制粘膜的免疫排阻粘膜的免疫排阻免疫排阻为粘膜防御的免疫排阻为粘膜防御的“第一线第一线”，是由抗体，是由抗体与天然非特异性因子协同介导的非炎症性表面与天然非特异性因子协同介导的非炎症性表面保护作用。保护作用。局部产生的局部产生的sigasiga的功能是抑制微生物的粘膜增的功能是抑

9、制微生物的粘膜增殖和可溶性抗原的渗透。通过外分泌中相对高殖和可溶性抗原的渗透。通过外分泌中相对高水平的交叉反应性水平的交叉反应性sigasiga抗体而得到加强。抗体而得到加强。免疫排阻免疫排阻 有免疫记忆机制存在；有免疫记忆机制存在； sigasiga与超抗原蛋白相互作用，通过形成具有不同特异性的与超抗原蛋白相互作用，通过形成具有不同特异性的抗体大复合物构筑抗体大复合物构筑“免疫堡垒免疫堡垒”，以增强免疫排阻，以增强免疫排阻 hivhiv阴性的个体和阴性的个体和hivhiv阳性的配偶一起生活多年不感染，阳性的配偶一起生活多年不感染，常受到生殖道内常受到生殖道内sigasiga抗体的保护抗体的保

10、护免疫清除免疫清除免疫清除为粘膜防御的免疫清除为粘膜防御的“第二线第二线”，依赖于血，依赖于血清衍生的或局部产生的不同类型抗体，与清衍生的或局部产生的不同类型抗体，与adccadcc、t t细胞、吞噬细胞和细胞、吞噬细胞和dcdc协调作用。协调作用。如果未能迅速达到满意的免疫清除作用，会产如果未能迅速达到满意的免疫清除作用，会产生临床粘膜病，引起各种慢性病。生临床粘膜病，引起各种慢性病。igaiga抗体通过粘膜表面的免疫排阻和粘膜固有抗体通过粘膜表面的免疫排阻和粘膜固有层捕捉抗原有助于内环境稳定。层捕捉抗原有助于内环境稳定。粘膜免疫的内环境机制粘膜免疫的内环境机制抑制中性粒细胞等释放炎症介质；

11、抑制中性粒细胞等释放炎症介质；下调促炎性细胞因子的分泌；下调促炎性细胞因子的分泌；抑制反应性氧中间物生成和单核细胞活化；抑制反应性氧中间物生成和单核细胞活化； 粘膜内环境稳定，将减少粘膜病的发生粘膜内环境稳定，将减少粘膜病的发生 粘膜免疫系统担负着哨兵的责任，区分无粘膜免疫系统担负着哨兵的责任，区分无害与有害以决定是放过去害与有害以决定是放过去( (耐受耐受) )还是拦下来还是拦下来( (免免疫反应疫反应) )。 粘膜免疫系统主要是通过分泌粘膜免疫系统主要是通过分泌sigasiga和和igmigm发发挥作用，挥作用，slgaslga可以阻止微生物在粘膜上皮层驻扎可以阻止微生物在粘膜上皮层驻扎繁

12、殖，禁止它们进入上皮层。繁殖，禁止它们进入上皮层。 从数量上说，粘膜免疫系统是免疫系统中从数量上说，粘膜免疫系统是免疫系统中最大的，这里淋巴细胞的数量比其他部分的总和最大的，这里淋巴细胞的数量比其他部分的总和还要多，还要多，6060t t细胞的工作岗位在粘膜。细胞的工作岗位在粘膜。粘膜免疫粘膜免疫杨淑静杨淑静(军事医学科学院生物工程研究所，北京军事医学科学院生物工程研究所，北京100850)粘膜作为胸腺外粘膜作为胸腺外t t细胞分化的场所细胞分化的场所 传统上传统上t、b淋巴细胞分别在胸腺和骨髓分化淋巴细胞分别在胸腺和骨髓分化成熟。近成熟。近30年来，不断累积的证据表明，小肠年来，不断累积的证

13、据表明，小肠可被视为另一类初级免疫器官。可被视为另一类初级免疫器官。b细胞可以在细胞可以在pp中，中，t细胞可以在小肠上皮处完成分化，并细胞可以在小肠上皮处完成分化，并且粘膜可以提供淋巴细胞前体。胸腺和小肠上且粘膜可以提供淋巴细胞前体。胸腺和小肠上皮层在胚胎发育过程中都是由内胚层衍生而来皮层在胚胎发育过程中都是由内胚层衍生而来，这种关系似乎隐含着某种暗示。，这种关系似乎隐含着某种暗示。粘膜疫苗的优点粘膜疫苗的优点高效，既能引起粘膜免疫反应，也能引起高效，既能引起粘膜免疫反应，也能引起系统免疫反应，而且，由于粘膜淋巴细胞系统免疫反应，而且，由于粘膜淋巴细胞的归巢性，一处免疫可引起多处反应；的归巢

14、性，一处免疫可引起多处反应；简单廉价，省去了人工操作和专门器具的简单廉价，省去了人工操作和专门器具的费用，适于大规模的人群接种；费用，适于大规模的人群接种；病人易于接受，无针刺痛苦。病人易于接受，无针刺痛苦。试验方法试验方法 结结 论论dcdc在粘膜的分布在粘膜的分布dcdc在粘膜抗感染免疫中的作用在粘膜抗感染免疫中的作用siga分泌型免疫球蛋白分泌型免疫球蛋白a是是20世纪世纪60年代初在外年代初在外分泌液中发现的一种分泌液中发现的一种iga抗体主要存在于抗体主要存在于乳汁、胃肠液、呼吸道分撼液等外分泌液中。乳汁、胃肠液、呼吸道分撼液等外分泌液中。siga分子是由分子是由2个个iga单体单体

15、(每个单体含每个单体含2条轻条轻链和链和2条重链条重链)、1条条j链和链和l条分泌片条分泌片(secretory component，sc)构成的异源构成的异源十聚体，为了与血清十聚体，为了与血清lga单体相区别而被命单体相区别而被命名为名为siga。是呼吸道、消化道、泌尿生殖道。是呼吸道、消化道、泌尿生殖道等抵御病原体及有害物质的第一道免疫防线，等抵御病原体及有害物质的第一道免疫防线，是机体黏膜免疫最重要的抗体。是机体黏膜免疫最重要的抗体。siga的生理作用的生理作用p溶解细菌；溶解细菌；siga无直接杀菌作用，但可与溶菌酶及补体共同作用，引起细菌溶解 sigap中和病毒：中和病毒： sig

16、a不需要补体参与即能中和呼吸道、 消化道等部位的病毒。 siga可覆盖于 病毒表面，使其不能吸附于易感细胞上;p中和毒素中和毒素 siga可中和相应的病原体 毒素的毒性作用使病原微生物发生凝集，丧失活动能力而不能粘附于粘膜上皮细胞； 与微生物相结合后，阻断了微生物表面的特异结合点，因而丧失粘附能力。p阻抑定殖和粘附阻抑定殖和粘附孙涛综述王松灵审校；唾液siga的结构及功能研究；北京口腔医学2000年第8卷第4期p免疫排除免疫排除 siga可中和各种抗原物质，减少入血儿童免疫系统特点儿童免疫系统特点免疫系统免疫系统发育发育特点特点单核巨噬细胞新生儿单核细胞发育已完善，但因缺乏辅助因子，其趋化、粘

17、附、吞噬、氧化杀菌、gcsf、il8、il6、ifn、il12和抗原提呈能力均较成人差。新生儿期接触抗原或过敏原的类型和剂量不同直接影响单核巨噬细胞，特别是dc的免疫调节功能，将影响新生儿日后的免疫状态b细胞表型和功能胎儿和新生儿有产生igm的b细胞，但无产生igg和iga的b细胞。分泌igg的b细胞于2岁时，分泌iga的b细胞于5岁时达成人水平。由于th细胞功能不足，b细胞不能产生多糖疫苗和荚膜多糖细菌抗体igg是唯一能通过胎盘的ig类别，其转运过程为主动性。大量igg通过胎盘发生在孕娠后期。足月新生儿血清igg水平甚至高于其母体510%，但此时自身合成抗体能力很差。胎龄小于32周的胎儿或未

18、成熟儿的血清igg浓度低于母亲。生后3个月虽然自身合成能力增加，但来自母体的igg大量衰减，至6个月时全部消失，故36个月婴儿血清igg降至最低点。1岁后也仅为成人的60%，810岁时达成人水平。igg亚类随年龄增长而逐渐上升，igg2主要是抗细菌多糖成分的抗体，其上升速度在2岁内很慢，在此年龄阶段易患荚膜细菌感染igm 胎儿期已能产生igm，但因缺乏抗原刺激，胎儿自身合成的igm量极少，母亲igm不能通过胎盘，若发现脐血igm水平增高，提示宫内感染。男孩于3岁时，女孩于6岁时igm达到成人血清水平。iga发育最迟，至青春后期或成人期才达成人水平。分泌型iga于新生儿期不能测出，2个月时唾液中

19、可测到，24岁时达成人水平普通感冒 急性扁桃体炎、咽炎急性中耳炎、鼻窦炎急性喉炎、急性会厌炎气管支气管炎毛细支气管炎社区获得性肺炎呼吸道感染的病原体呼吸道感染的病原体上呼吸道感染下呼吸道感染病毒、a组链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌 、葡萄球菌 卡他莫拉菌、肺炎支原体病毒、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌 、类白喉杆菌、卡他莫拉菌、溶血性链球菌、金葡萄球菌病毒、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、葡萄球菌、百日咳杆菌、肺炎支原体病毒、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、百日咳杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体陆权：小儿社区获得性呼吸道感染和抗菌药物的合理使用；上海医药2009；30

20、：06上呼吸道感染流行研究上呼吸道感染流行研究年龄组年龄组5 5岁以下岁以下363636月月二周患病率二周患病率24%24%27%27%20%20%年龄组年龄组入托入托未未入托入托二周患病率二周患病率32%32%21%日托对婴幼儿上呼吸道感染发病率的影响程度 fjemin$ d w et al，亚特兰大cdc国外医学社会医学1989年2008年调查地区居民疾病别两周患病率()指标名称合计城市农村小计大中小小计一类二类三类四类传染病计2.11.71.51.91.62.21.82.22.32.6寄生虫病计0.10.00.10.10.00.10.00.2恶性肿瘤计1.42.23.81.21.11.11.21.31.20.4良性肿瘤计0.81.01.51.10.40.70.80.50.80.6内分泌,营养,代谢7.417.831.113.86.43.77.13.42.71.3其中：糖尿病6.015.526.413.05.52.65.12.41.80.9血液,造血器官疾病计1.41.01.40.60.91.61.11.81.42.3精神病小计1.31.72.51.41.11.21.71.40.90.6神经系病计3.43.14.02.02.93.53.52.54.