BIG1-98研究更新结果及择泰在乳腺癌辅助治疗中的应用

1、解析解析BIG1-98研究更新结果研究更新结果St. Gallen 2009 乳腺癌共识专家组乳腺癌共识专家组建议初始使用建议初始使用AI St. Gallen 2009专家投票结果：AI用于绝经后HR+乳腺癌的辅助内分泌治疗: 70% 70% 的专家建议初始使用的专家建议初始使用 15% 的专家建议序贯治疗(TAM后) 15% 的专家放弃投票 St. Gallen指南根据专家投票生成,在2009年6月17日发表 背景：上次St. Gallen 2007支持TAM2-3年后序贯AI专家组包括乳腺癌领域多学科的43位国际专家MA17已有大型已有大型AIAI临床试验汇总临床试验汇总来曲唑来曲唑阿那

2、曲唑阿那曲唑依西美坦依西美坦复复发发率率/ /年年(%)(%)0 04 48 8121216160 02 23 35 58 81010初始初始转换转换延续延续（年）（年）BIG 1-98 ATACABCSG 6aIESB 33首先使用首先使用TAM2-3TAM2-3年年后在此段时间内转换后在此段时间内转换成成AIAI首先使用首先使用TAM5TAM5年后年后在此段时间内转换成在此段时间内转换成AIAIABCSG-8 ARNO95/ITATEAM作为初始辅助治疗，作为初始辅助治疗，5年弗隆是否优于年弗隆是否优于5年年TAM? BIG1-98研究研究TAM: N=911025年年随随机机分分组组随随

3、机机分分组组LET: N=917TAM: N=1548LET: N=1546TAM LET: N=1548LET TAM: N=1540ABCDABBIG 1-98 是目前是目前AI比较比较TAM最为完整的设计最为完整的设计 5年年AI是否优于是否优于5年年TAM？ 序贯是否优于单药？序贯是否优于单药？单药分析：肯定了5年弗隆优于TAM，数据仅来自单药治疗组。研究人群为49224922人。已发表中位随访51和76月数据Big1-98目前能回答的问题目前能回答的问题序贯分析：希望探索序贯治疗是否优于LET单药。研究人群为B和C 3094人，B和D 3086人已发表中位随访71月数据核心分析：肯定

4、了5年弗隆优于TAM，研究人群为80108010人，已发表的是中位随访26和61月数据BCDVSOR1998年3月由诺华启动研究，命名为FEMTA1999年由IBCSG完善了试验方案，命名为BIG1-98TAM: N=911025随随机机分分组组随随机机分分组组LET: N=917TAM: N=1548LET: N=1546TAM LET: N=1548LET TAM: N=1540ABCDABBig 1-98 核心分析核心分析 回答的问题回答的问题肯定了5年弗隆弗隆优于TAM研究人群为80108010人，已发表的是中位随访26和61月数据中位随访26月： St. Gallen 2005 AS

5、CO 2005 发表于NEJM 2005中位随访61月： St. Gallen 2009BIG1-98BIG1-98核心分析：中位随访核心分析：中位随访2626月结果月结果N = 8010.1.00.50.751.33风险比风险比*从随机分组到出现以下事件的时间： 第二原发癌, 远处转移, 任何原因的死亡. Thrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.弗隆更早降低远处转移风险1. Thrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747-2757. 2. Novartis data on file. 3. H

6、owell A et al; ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60-62. ANATAM年ATAC3TAMLET年BIG 1-981,2患者 (%)患者 (%)BIG1-98BIG1-98核心分析：中位随访核心分析：中位随访6161月样本变化月样本变化 2005年公布的数据显示弗隆有显著疗效，导致TAM单药治疗组揭盲 619 例(25.2%) 的TAM患者选择交叉到弗隆组 患者大多数3-5年，淋巴结阳性 (47% vs. 29%) 和肿瘤大小 2 cm (35% vs. 26%) 交叉后使用弗隆的中位时间是18个月 于是，弗隆和TAM组进行了以下比

7、较 意向治疗分析 (ITT) 删失分析（Censor）随随机机TamoxifenLetrozole025ITTCensored for crossoverTamoxifenLetrozole02525%随随机机BIG1-98BIG1-98核心分析：中位随访核心分析：中位随访6161月结果月结果1. N Engl J Med 353:2747-2757, 2005*选择接受LET 的619例患者的随访时间截取在交叉时间点LET更好TAM更好LETN=4003TAM*N=4007HR (95% CI)P 事件例数事件例数0.500.500.750.751.001.001.251.25无病生存率无病

8、生存率ITT5856640.86 (0.770.96)0.008删失分析6430.83 (0.740.93)总生存率总生存率ITT3303740.87 (0.751.01)0.07删失分析3303690.81 (0.700.94)至远处转移时间至远处转移时间ITT2870.79 (0.680.92)0.003删失分析2873510.78 (0.670.92)357585DFSDFS不包括第二原发肿瘤不包括第二原发肿瘤ITT5035770.85 (0.750.96)0.008删失分析5035640.81 (0.720.92)至复发时间至复发时间 (TTR)(TTR)ITT3680.82 (0.7

9、10.94)0.004删失分析3680.79 (0.680.90)441430终点风险比*ITT分析包括TAM组在3-5年交叉到 LET组的25.2%患者 患者的截断时间是从TAM换用 LET的时间点BIG1-98BIG1-98核心分析：核心分析：中位随访中位随访2626和和6161月结果一致月结果一致PCA, 首次核心分析; MAA, 单药治疗组分析; DFS, 无病生存率; TDR, 至远处复发时间; OS, 总生存BIG1-98BIG1-98核心分析结果总结核心分析结果总结 中位26月：证实5年弗隆优于5年TAM显著提高无病生存率19% (P = 0.003)显著降低复发风险 28% (

10、P0.001)显著降低远处转移风险 27% (P =0.001)降低患者的死亡风险 14% (P = 0.16) 中位61月：进一步证实5年弗隆优于5年TAM显著提高无病生存率，显著降低远处转移风险 显示出改善总生存的趋势 中位随访26月显示对远处转移事件的控制似乎已经预示着中位随访61月显示的改善总生存的趋势, 尽管TAM组有25.2%患者选择交叉到来曲唑组 在随访的时间中, 所有患者都能完成研究治疗方案, 在已知的安全性方面，AI和TAM相似TAM: N=911025随随机机分分组组随随机机分分组组LET: N=917TAM: N=1548LET: N=1546TAM LET: N=154

11、8LET TAM: N=1540ABCDAB肯定了5年弗隆优于TAM，数据仅来自单药治疗组。研究人群为4922人。已发表中位随访51和76月数据Big 1-98 单药分析单药分析回答的问题回答的问题 发表于JCO 2007中位随访51月 SABC 2008中位随访76月BIG 1-98单药分析：中位随访单药分析：中位随访5151月结果月结果1.00.50.751.33风险比风险比Coates AS et al. J Clin Oncol. 2007;25:486-492.1.00.50.751.251.5 来曲唑更好来曲唑更好他莫昔芬更好他莫昔芬更好BIG 1-98单药分析：单药分析：中位随访

12、76月结果结果*Let:Tam: 乳腺癌事件, 321:363第二原发肿瘤(非乳腺癌), 101:115非复发引起的死亡, 87:87Mouridsen H, et al. SABCS 2008 Abstract 13.2005年他莫昔芬单药治疗组揭盲，619(25.2%)例患者交叉到来曲唑组0.60.81.01.21.4Favors AIsFavors Tamoxifen*ITT included 25.2% of women in TAM arm who crossed over to receive LET during years 3-5 Patients who were censo

13、red at the time of cross over from TAM to LET1. ATAC Trialists Group;Cancer 2003, 98:1802-10; 2. ATAC Trialists Group. Lancet 2005;365:602; 3. Forbes et al. Lancet 2008;9:45-53; 4. BIG Group, NEJM 2005, 353:2747-57; 5. Coates AS et al. J Clin Oncol 2007;25; 6.Mouridsen H et al. SABCS 2008 abstract 1

14、2. ATACHR+BIG 1-9868 mos100 mos76 mos*51 mos76 mosHR: 0.91 (0.75-1.11); p=0.35HR: 0.87 (0.75-1.02); p=0.08HR: 0.81 (0.69- 0.94)HR: 0.97 (0.85-1.12); p=0.7HR: 0.91 (0.79-1.05); p=0.2BIG1-98和和ATAC: 死亡事件死亡事件1. Forbes et al. Lancet 2008;9:45-53; 2. Mouridsen H et al. SABCS 2008 abstract 13. 弗隆组总死亡比弗隆组总死

15、亡比TAMTAM少少4040例，复发引起的死亡比例，复发引起的死亡比TAMTAM组少组少4040例例 降低死亡风险降低死亡风险13% (HR = 0.87)13% (HR = 0.87) 阿那曲唑组总死亡比阿那曲唑组总死亡比TAMTAM少少5 5例，复发引起的死亡比例，复发引起的死亡比TAMTAM组少组少2424例例 降低死亡风险降低死亡风险3% (HR = 0.97)3% (HR = 0.97)该摘要结论该摘要结论: : 通过分析两个不同的研究人群和试验设计，与TAM相比，弗隆可能更有效的改善总生存弗隆早期降低远处转移风险可能是改善总生存的原因避免一例的事件需要治疗的患者数避免一例的事件需要

16、治疗的患者数 (NNT)Rugo H,St Gallen 2009 Abstract # 136 避免例远处转移事件，阿那曲唑比来曲唑需要治疗多倍患者数 (303:100) 避免例死亡事件，阿那曲唑比来曲唑需要治疗多2.5倍患者数 (161:63)BIG 1-98 BIG 1-98 单药分析结果单药分析结果总结总结 中位随访51月：进一步证实了核心分析结果，5年弗隆优于5年TAM 弗隆显著提高无病生存率，显著降低远处转移风险 降低死亡风险（没有统计学差异 HR 0.91, P=0.35) 安全性与核心分析相似 中位随访76月：与中位随访51月结果一致 弗隆显著提高无病生存率12% (P=0.0

17、3) 弗隆显著降低远处转移风险15 (P=0.05) ITT分析中，弗隆降低死亡风险13% (P=0.08)，显示出改善生存的趋势 在删失分析中降低死亡风险19%, HR= 0.81 95%CI (0.69-0.94) 弗隆早期降低远处转移风险可能是改善总生存的原因Coates et al. J Clin Oncol. 2007;25:486; Rasmussen BB et al. Lancet Oncol. 2008;9:23-28; Crivellari D et al. J Clin Oncol. 2008;26:1972-1979; Viale G et al. J Clin Onc

18、ol. 2007;25:3846-3852.TAM: N=911025年年随随机机分分组组随随机机分分组组LET: N=917TAM: N=1548LET: N=1546TAM LET: N=1548LET TAM: N=1540ABCDABBig1-98序贯分析能回答的问题能回答的问题希望探索序贯治疗是否优于LET单药。研究人群为B和C 3094人，B和D 3086人已发表中位随访71月数据BCDVSOR中位随访中位随访7171月：月： St. Gallen 2009 St. Gallen 2009 ADAC CDTamoxifenBIG1-98序贯分析：序贯分析：探索序贯治疗是否优于弗隆单

19、药治疗？ 优效性试验设计优效性试验设计 分析了未揭盲的组，分析了未揭盲的组，两个配对组 由随机点开始分析 中位随访 71个月 99% 可信区间来说明多重比较Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13.LetrozoleTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenLetrozole02年年5LetrozoleTamoxifenTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenTamoxifenTamoxifenLet

20、rozole尚未有分析结果的3 组BCBDN = 3086N = 3094BIG1-98序贯分析：未证实序贯治疗优于弗隆单药治疗Mouridsen H, et al. SABCS 2008 Abstract 13.随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）DFS (%)6080100402000123456Let TamTam Let来曲唑1548Let TamTam Let来曲唑有风险的例数15461470137156515401467136954614571369561BIG1-98序贯分析：中位随访71月结果DFSOSTDR*TAM 来曲唑来曲唑vs来曲唑来曲唑倾向来曲唑倾向来曲唑Haza

21、rd Ratio (99% CI)1.05 (0.84-1.32)Hazard Ratio (99% CI)来曲唑来曲唑 TAMvs 来曲唑来曲唑0.50.7511.251.50.50.7511.251.51.13 (0.83-1.53)1.22 (0.88-1.69)0.96 (0.76-1.21)0.90 (0.65-1.24)1.05 (0.75-1.47)*至远处转移时间至远处转移时间. .Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13.倾向TAM 来曲唑倾向

22、来曲唑DFSOSTDR*倾向来曲唑 TAM BIG1-98序贯分析：乳腺癌相关事件乳腺癌相关事件*42% of the population is node positive; 58% node negative.Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13.TAM来曲唑 vs. 来曲唑总体151052000123456LetrozoleTAM LET4.19.17.32.5Years from randomization根据淋巴结状态*15105200012345

23、6乳腺癌复发LetrozoleTAM LETYears from randomization淋巴结阳性淋巴结阳性淋巴结阴性14.712.44.93.57.94.71.30.9乳腺癌复发BIG1-98序贯分析：乳腺癌相关事件乳腺癌相关事件LetrozoleLET TAM151052000123456Years from randomization2.57.37.32.5LetrozoleLET TAM12.512.43.93.54.71.50.9151052000123456Years from randomization3.9* *42% 42% 的患者淋巴结阳性的患者淋巴结阳性; 58% ;

24、 58% 淋巴结阴性淋巴结阴性. .Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13.总体总体根据淋巴结状态根据淋巴结状态*来曲唑来曲唑TAM vs. 来曲唑来曲唑乳腺癌复发乳腺癌复发淋巴结阳性淋巴结阴性BIG1-98序贯分析结果总结序贯分析结果总结 该探索性分析未证实序贯治疗优于弗隆单药治疗 在TAM序贯来曲唑和来曲唑单药比较中，所有研究终点都倾向于来曲唑单药，在淋巴结阳性患者中更为显著 来曲唑序贯TAM和来曲唑单药两组均为初始使用AI，初始使用AI可降低术后1-3年

25、的早期复发风险BIG 1-98BIG 1-98更新结果：告诉我们什么？更新结果：告诉我们什么？Thrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747-2757; Coates AS et al. J Clin Oncol. 2007;25:486-492;Mauriac L et al. Ann Oncol. 2007;18:859-867; Rasmussen BB et al. Lancet Oncol. 2008;9:23-28; Crivellari D et al. J Clin Oncol. 2008;26:1972-1979; Viale G

26、 et al. J Clin Oncol. 2007;25:3846-3852.Mouridsen H, et al. Presented at 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 10-14, 2008; San Antonio, Texas. Abstract 13.初始辅助治疗中，初始辅助治疗中，5 5年弗隆优于年弗隆优于 5 5 年年TAMTAM，长期随访结，长期随访结果的显著性一致果的显著性一致弗隆早期降低远处转移风险，长期随访中显现出改善总弗隆早期降低远处转移风险，长期随访中显现出改善总生存率的趋势生存

27、率的趋势中位随访中位随访2626月，弗隆比月，弗隆比TAMTAM降低远处转移风险降低远处转移风险27% (27% (P P =0.001)=0.001)中位随访中位随访7676月，弗隆比月，弗隆比TAMTAM降低降低死亡风险降低降低死亡风险13%(13%( P P=0.08), =0.08), 删删失分析中降低死亡风险失分析中降低死亡风险19%, HR= 0.81 95%CI (0.69-0.94)19%, HR= 0.81 95%CI (0.69-0.94)未证实序贯治疗优于弗隆单药治疗未证实序贯治疗优于弗隆单药治疗 （优效性试验验原则）（优效性试验验原则）绝经后绝经后HR+HR+早期乳腺癌

28、患者应初始使用弗隆早期乳腺癌患者应初始使用弗隆唑来膦酸在早期乳腺癌辅助治疗唑来膦酸在早期乳腺癌辅助治疗的临床研究的临床研究内容内容 ABCSG 12 ZO FAST 3636个月结果个月结果 AZUREAZURE：回顾性亚组分析：回顾性亚组分析ABCSG-12ABCSG-12：唑来膦酸联合卵巢抑制及他莫唑来膦酸联合卵巢抑制及他莫昔芬或阿那曲唑辅助治疗显著改善绝经前昔芬或阿那曲唑辅助治疗显著改善绝经前内分泌治疗敏感的内分泌治疗敏感的I I、IIII期乳腺癌患者的无期乳腺癌患者的无病生存率病生存率the ABCSG Group Presented at ASCO 2008, abs. LBA4AB

29、CSG-12ABCSG-12试验设计试验设计 收集于1999-2006 1,803例绝经前的乳腺癌患者 内分泌疗法有效 (雌激素受体和/或孕激素受体阳性) I&II期, 10处淋巴结转移 除新辅助化疗外未接受其他化疗 治疗时程: 3年33随机分组随机分组1 : 1 : 1: 1手术手术(+放疗放疗)三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/天天 戈舍瑞林戈舍瑞林 3.6 mg 28天一次天一次阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/天天+ 唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 6个月个月一次一次阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/天天三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/天天+ 唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 6个月一次个月一次Gnant

30、 M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA45年随访的研究终点年随访的研究终点(三苯氧胺三苯氧胺 vs 阿那曲唑阿那曲唑; 唑来膦酸唑来膦酸 vs不使用唑来膦酸不使用唑来膦酸) 主要终点 无病生存率 (DFS) DFS事件: 局部复发, 对侧乳腺癌, 远处转移,继发性癌, 死亡 次要终点 无复发生存率(RFS): 局部复发, 对侧乳腺癌, 远处转移, 继发性癌 总体生存率 安全性 探索性终点 无骨转移生存率与单独使用内分泌治疗相比，唑来膦酸显著提高无病生与单独使用内分泌治疗相比，唑来膦酸显著提高无病生存率存率(DF

31、S)1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间随机分组后时间, 月月无病生存率无病生存率, %发生数发生数 风险比风险比 (95% CI)/#存在风险数存在风险数vs 不使用不使用ZOLP 值值ZOL54/ 8990.643 (0.46, 0.91).011No ZOL83/ 904平均随访时间平均随访时间 = 60月月.DFS = 无病生存率无病生存率; CI = 置信区间置信区间; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA

32、4.与单独使用内分泌治疗相比，与单独使用内分泌治疗相比， 唑来膦酸显著提高无复发唑来膦酸显著提高无复发生存率生存率(RFS)1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间随机分组后时间, 月月无复发生存率无复发生存率, %发生数发生数 风险比风险比(95% CI)/#存在危险数存在危险数vs 不使用不使用ZOLP 值值ZOL54/ 8990.653 (0.46, 0.92).014No ZOL82/ 904平均随访时间平均随访时间 = 60月月.RFS = 无复发生存率无复发生存率; CI = 可可信区间信区间; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸. Gna

33、nt M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.经唑来膦酸治疗的病人中表现出非显著性趋势：总生存经唑来膦酸治疗的病人中表现出非显著性趋势：总生存率率(os)增高增高1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间随机分组后时间, 月月总生存率总生存率, %发生数发生数 风险比风险比 (95% CI)/#存在危险数存在危险数vs不使用唑来膦酸不使用唑来膦酸P 值值ZOL16/ 8990.595 (0.32, 1.11).101No ZOL26/ 904平均随访时间平均随访时间

34、 = 60月月.OS = 总生存率总生存率; CI = 可可信区间信区间; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.主要无病存活事件主要无病存活事件 (意向治疗人群意向治疗人群)主要事件主要事件/病人病人, n(n = 904)(n = 899)不使用不使用ZOL vs ZOL DFS = 无病生存率无病生存率; ITT = 意向治疗意向治疗; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chica

35、go, IL. Abstract LBA4.接受唑来膦酸治疗的病人发生骨转移减少接受唑来膦酸治疗的病人发生骨转移减少风险比风险比 (95% CI) 发生数发生数, n vs 不使用不使用ZOLP 值值ZOL160.676 (0.359, 1.272).224No ZOL249293949596979899100024366084487212无骨转移生存率无骨转移生存率, %随机分组后时间随机分组后时间, 月月平均随访时间平均随访时间 = 60月月.BMF = 无骨转移无骨转移; CI = 置信区间置信区间; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸.小结：唑来膦酸治疗和非唑来膦酸治疗小结：唑来膦酸治疗和非

36、唑来膦酸治疗 与单纯内分泌治疗相比，唑来膦酸显著延长DFS和RFS 36%DFS事件风险 (HR = 0.64; P = .01) 35%RFS事件风险 (HR = 0.65; P = .015) 无论在骨内还是在骨外，唑来膦酸均显示了获益： 降低对侧乳腺癌复发 降低局部复发 降低非骨转移 仍需要开展进一步的临床研究探讨最佳剂量、给药方法和给药间隔。 应考虑将唑来膦酸列入辅助治疗以改善绝经前乳腺癌妇女的治疗ZOL = 唑唑来来膦膦酸酸; DFS = 无病生存率无病生存率; RFS = 无复无复发发生存率生存率; OS = 总总体存活率体存活率; HR 风险风险比比.择泰对绝经后早期乳腺癌患者使

37、用芳香化酶抑制剂引起骨质丢失ZO-FAST研究36个月结果-改善DFSthe ZO-FAST Trialists Group Presented at SABCS 2008, abs. #44 ZO-FAST：研究方法来自亚太、中南美、埃及和欧洲128个研究中心的1065 患者入选入选标准：ER+/PgR+ 早期乳腺癌；绝经后；骨密度T值 2。患者分层：辅助CTT 值确诊的和近期绝经来曲唑来曲唑 2.5 mg/天天 加用唑来膦酸，如果加用唑来膦酸，如果:BMD T 值值 2 或或 非创伤性骨折或非创伤性骨折或36个月随访中确认的无症状的骨折个月随访中确认的无症状的骨折5 年年唑来膦酸唑来膦酸4

38、 mg，IV，1次次/6个月个月来曲唑来曲唑 2.5 mg/天天 早期使用延迟使用1065例例患患者者随随机机分分组组主要研究终点：12个月时腰椎（L2-L4）BMD变化百分比。次要研究终点：3年骨折发生率；至疾病复发时间；总生存时间；两治疗组的总体安全性。主要研究终点：早期治疗组BMD显著提高BMD 平均变化平均变化 (%) 时间（月）60 040208010010201553530250 早期治疗组 延迟治疗组择泰早期治疗显著降低无病生存率，风险比0.588，P=0.0314早期治疗组显著降低无病生存率早期治疗组显著降低无病生存率DFSDFS疾病复发：局部复发，远处转移或死亡N=532N=

39、532结 论 使用AI辅助治疗的早期乳腺癌患者早期使用择泰（4mg IV 1次/6个月）能够预防骨质丢失； 早期使用择泰和延迟使用择泰在骨折发生率方面无显著差异； 早期使用择泰显著提高无病生存率；早期使用择泰显著提高无病生存率； 药物安全性结果与以往一致：无药物相关肾损害; 下颌骨坏死 ，早期治疗组1例（0.2%），接受6次唑来膦酸治疗，延迟治疗组：无 这些结果进一步证明择泰治疗早期乳腺癌具有抗肿瘤活性并延长无病生存期。AZURE：回顾性亚组分析新辅助化疗加择泰对病理学疗效的影响在乳腺癌直接抗肿瘤的探索性研究Adjuvant Zoledronic Acid RedUce REcurrence in Breast CancerPresented at SABCS 2008, abs. #1501AZURE：研究方法标准辅助治疗标准辅助治疗标准辅助治疗标准辅助治疗唑来膦酸唑来膦酸 4 mg，依次，依次 3-4周周1次，用次，用6次次3个月个月1次，用次，用8次次6个月个月1次，用次