氨基糖苷类抗生素8

1、第第42章章氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 Chapter42 The Aminoglycosidesaminoglycosidesp链霉素链霉素 streptomycinp妥布霉素妥布霉素 tobramycinp卡那霉素kanamycinp大观霉素spectinomycinp新霉素 neomycinp庆大霉素庆大霉素gentamicinp小诺霉素micronomicinp阿司米星 astromicinp西索米星 sisomicin天然来源天然来源Selman A. Waksmanaminoglycosides半合成品半合成品l阿米卡星阿米卡星 amikacinl地贝卡星地贝卡星 dibek

2、acinl阿贝卡星阿贝卡星 arbekacin 半合成品半合成品l奈替米星奈替米星 netilmicinl依替米星依替米星 etilmicinl异帕米星异帕米星 isepamicinOR8NH2R7HCNHR3OHNH2OOHR5OHNHR4R6R1NHR2OOStructure of aminoglycosidesIIIIIICommon Properties of Aminoglycosides氨基糖苷类的共性抗菌作用及机制抗菌作用及机制细菌耐药性细菌耐药性体内过程体内过程临床应用临床应用不良反应不良反应aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌

3、作用抗菌谱抗菌谱(antibacterial spectrum)：1. 对对需氧需氧G-杆菌杆菌作用强大作用强大2. 大部分对大部分对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌有效有效 除外除外 链霉素、大观霉素、卡那霉素链霉素、大观霉素、卡那霉素aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用抗菌谱抗菌谱(antibacterial spectrum)：3. 对对G+、G-球菌球菌有一定抗菌作用有一定抗菌作用4. 少数对少数对结核杆菌结核杆菌有抗菌作用有抗菌作用 链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素aminoglycosidesantibacterial effects氨

4、基糖苷类抗菌作用抗菌特点抗菌特点：1. 属静止期杀菌药属静止期杀菌药2. 对需氧菌有效，对需氧菌有效， 对厌氧菌无效对厌氧菌无效（厌氧菌天然耐药）（厌氧菌天然耐药）G- cellenvelope氧依赖性氧依赖性主动转运主动转运系统系统aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用抗菌特点：抗菌特点：3. 有浓度依赖性有浓度依赖性4. 有初次接触效应有初次接触效应（first exposure effect, FEE）aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用抗菌特点抗菌特点：5. 有明显的抗菌后效应有明

5、显的抗菌后效应（postantibacterial effect, PAE）6. 在在碱性碱性环境中抗菌作用增强环境中抗菌作用增强Aminoglycosides antibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制aminoglycosidesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制u抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成u干扰细菌胞浆膜通透性干扰细菌胞浆膜通透性aminoglycosidesTarget :核糖体核糖体30亚基亚基细菌蛋白质合成细菌蛋白质合成AP肽链延伸阶段肽链延伸阶段起始阶段起始阶段终止阶段终止阶段RAP转肽酶转肽酶转位酶转位酶肽链延伸

6、阶段肽链延伸阶段起始阶段起始阶段终止阶段终止阶段RAPAPaminoglycosidesaminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制u抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成1. 起始阶段起始阶段：抑制70S始动复合物形成2. 肽链延伸阶段肽链延伸阶段：造成RNA密码错译，合成无功能的蛋白质3. 终止阶段终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制aminoglycosides与核糖体与核糖体30S30S亚基亚基结合结合干扰干扰细菌蛋白合成细菌蛋白合成的全过程的全

7、过程aminoglycosidesNEW REPORTBoris Francois, et al. Crystal structures of complexes between aminoglycosides and decoding A site oligonucleotides: role of the number of rings and positive charges in the specific binding leading to miscoding. Nucleic Acids Research, 2005, 33(17):56775690细菌核糖体细菌核糖体真核细胞核糖

8、体真核细胞核糖体aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制u干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用破坏细菌体屏障保护作用G- cellenvelopeaminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制u干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性离子吸附作用离子吸附作用插入异常膜蛋白插入异常膜蛋白aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制p抑制细菌蛋白质合成全过程抑制细菌蛋白质合成全过程p干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞

9、浆膜的通透性aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性n耐药机制：耐药机制：钝化酶钝化酶 modifying enzyme lAcetylase,AC 乙酰化酶lAdenylase,AD 腺苷化酶lPhosphorylase, P 磷酸化酶aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性n耐药机制：耐药机制：钝化酶钝化酶 不完全交叉耐药完全交叉耐药膜对药物通透性降低膜对药物通透性降低G- cellenvelopeaminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性n耐药机制：耐药机制：钝化酶钝化酶 膜对药物通透性降低膜对药物通透性降低靶位

10、改变靶位改变 aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性Jun-ichi Wachino, Kunikazu Yamane, et al. Novel Plasmid-Mediated 16S rRNA Methylase, RmtC, Found in a Proteus mirabilis Isolate Demonstrating Extraordinary High-Level Resistance against Various Aminoglycosides ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2006, 50(1)

11、: 178184 aminoglycosidespharmacokinetics氨基糖苷类体内过程吸收吸收absorption：l口服用于肠道术前消毒或肠道感染l注射用于全身感染/非肠道感染aminoglycosidespharmacokinetics氨基糖苷类体内过程分布分布distribution：1. 主要分布在细胞外液2. 不易进入细胞内不易进入细胞内3. 不易进入脑脊液不易进入脑脊液4. 易透过胎盘屏障5. 肾脏和内耳淋巴液中浓度高aminoglycosidespharmacokinetics氨基糖苷类体内过程消除消除elimination：以原形从肾脏排出，尿中药物浓度高碱性尿中作

12、用增强碱性尿中作用增强肾功能不良时慎用aminoglycosidesclinical uses氨基糖苷类临床应用u需氧需氧-杆菌引起的全身感染杆菌引起的全身感染u铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染u+球菌感染球菌感染u结核杆菌感染结核杆菌感染aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应四大毒性四大毒性aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应1.耳毒性耳毒性 ototoxicity2.肾毒性肾毒性 nephrotoxicity3.神经肌肉接头阻滞神经肌肉接头阻滞 neuromuscular blockade4.过敏反应

13、过敏反应 allergyaminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pototoxicity： 第八对脑神经的损害第八对脑神经的损害前庭功能损害前庭功能损害发生率：neomycin kanamycin streptomycin gentamicin,amikacin, tobramycin netilmicinaminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pototoxicity： 第八对脑神经的损害第八对脑神经的损害耳蜗功能受损耳蜗功能受损：耳鸣、听力减退、永久性耳聋。其发生率：neomycin kanamycin a

14、mikacin gentamicin tobramycin netilmicin streptomycinaminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pototoxicity： 可能机制可能机制耳蜗内淋巴液中药物浓度过高g/mlHOURS816240Plasma concentrations after intravenous administration of gentamicin as single dose or as three divided doses during 24h.引起耳毒性引起耳毒性的阈浓度的阈浓度单次给药单次给药一日三一日三次给药

15、次给药aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pototoxicity： 可能机制可能机制耳蜗内淋巴液中药物浓度过高毛细胞损伤线粒体基因突变Nucleic Acids Res. 2005; 33(3): 11321139线粒体线粒体12S rRNA12S rRNAaminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pProphylaxis of ototoxicity：1. 严格控制适应证，儿童，老人，孕妇更应慎重2. 用药期间注意发现早期毒性，及早停药3. 有条件时监测听力4. 避免与其他的耳毒性药合用（呋塞米，依他尼酸

16、、万古霉素类、顺铂等）5. 避免合用镇静催眠药aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pnephrotoxicity：表现：蛋白尿，管型尿、血尿、肾功能不良发生率：neomycin kanamycin gentamicin tobramycin amikacinstreptomycin netilmicin机制： 损伤肾近曲小管上皮细胞aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pnephrotoxicity：预防：长期应用要定期检查肾功能肾功能不良的患者慎用或禁用避免与其他肾毒性药物合用 万古霉素、多粘菌素、两性

17、霉素B、第一代头孢菌素类等aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pneuromuscular blockade：与剂量、给药途径、用药种类有关与剂量、给药途径、用药种类有关l多在胸、腹腔给药时产生多在胸、腹腔给药时产生l大量、快速静脉滴注时易引起大量、快速静脉滴注时易引起l发生率：neomycinstreptomycinamikacin ， kanamycin gentamicin tobramycin aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pneuromuscular blockade：l发生机制发生机制

18、aminoglycosidesaminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pneuromuscular blockade：l治疗措施治疗措施 钙剂、新斯的明钙剂、新斯的明Guinea Pig 豚豚 鼠鼠aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pallergy：以以链霉素链霉素过敏反应最明显过敏反应最明显过敏反应发生率不如青霉素过敏反应发生率不如青霉素G高，但休克高，但休克死亡率高于青霉素死亡率高于青霉素皮试准确性不如青霉素皮试准确性不如青霉素治疗：治疗：肾上腺素肾上腺素+钙剂钙剂aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应p耳毒性耳毒性 ototoxicityp肾毒性肾毒性 nephrotoxicityp神