血脂及脂蛋白的组成及代谢

1、血脂及脂蛋日的组成及代谢一、血脂血脂是血浆或血活中所含的脂类。它的组成复杂，包括胆固醇( cholesterol, Ch)、 三酰甘油(triglyceride, TG)、磷脂(phospholipid, PL)和游离脂肪酸(free fatty acid, FFA) 等。胆固醇乂分为胆固醇酯(cholesteryl ester, C日和游离胆固醇(free cholesterol, FC) 两者相加为总胆固醇(total cholesterol, TC)。血脂的来源有两个途径：(1)外源性途径： 即从食物中摄取的脂类经消化道吸收进入血液；(2)内源性途径：即由肝、脂肪细胞以及其他组织合成后释

2、放入血。血脂含量受多种因素饮食、年龄、性别、职业及代谢 等的影响。二、血浆脂蛋白的分类及组成血脂在血浆中不是以游离状态存在，而是与血浆中的载脂蛋白(apoprotein, apo)结合，以脂蛋白(lipoprotein, LP)的形式进行转运和代谢。(一) 血浆脂蛋白的分类按超速离心法，可将脂蛋白可分为乳糜微粒(chylomicron, CM )、极低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein, VLDL )、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL )和 高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL )四类

3、。此外还有中间密度脂蛋白 (intermediate density lipoprotein, IDL),是VLDL在血浆的代谢物，其组成及密度介丁 VLDL及LDL之间。(二) 血浆脂蛋白的组成血浆脂蛋白主要由载脂蛋白、三酰甘油、磷脂、胆固醇及其酯组成。各类脂蛋白 都含有这四类成分，但其组成比例及含量却差别很大。乳糜微粒含三酰甘油最多，达 80%95%,蛋白质最少，约1%; VLDL含三酰甘油约50%70%,蛋白质含量约10%; LDL含胆固醇及胆固醇酯最多，约 40%50%; HDL含蛋白质最多，约50%。三、载脂蛋白血浆脂蛋白中的蛋白质部分称载脂蛋白 (apoprotein, ap。，迄

4、今已从人血浆中分离 出18种之多。主要有apoA、B、C、D、E等五类，其中apoA 乂分为apo AI、AU、 AW; apoB 乂分为B100及B48; apoC 乂分为CI、CU、Cm。不同的脂蛋白含不同 的apo,它们主要功能是结合和转运脂质。此外还调节脂蛋白代谢关键酶活性，参与脂 蛋白受体的识别等。如apo AI激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyl transferase, LCAT）,识另U HDL受体。apoAH稳定HDL结构，激活肝脂肪酶促进 HDL 的成熟及胆固醇逆向转运。apoB100能识另U LDL受体。apoCU是脂蛋白酯酶的激

5、活剂， 促进CM和VLDL的分解。apoCE则抑制LPL的活性，并抑制肝细胞apo E受体。apo E参与LDL受体的识别。apo D促进胆固醇及TG在VLDL、LDL与HDL问的转运。四、血浆脂蛋白的代谢（一）乳糜微粒CM主要在小肠黏膜细胞合成，其生理功能是转运外源性三酰甘油及胆固醇酯。CM含有apol、A- A-W、和B48。apoB48是合成CM所必须的蛋白质。新生 CM 从淋巴管移行入血液过程中，其载脂蛋白的组份迅速改变。CM从HDL获得apoC和E, 并将部分apoAI、apoAW、apoAH转移给HDL,形成成熟的CM。进入血中的CM 中 的叩oCU激活肌肉、心及脂肪组织毛细血管内

6、皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶 （LPL）。LPL 使CM中的TG分解变成脂肪酸和甘油。在LPL的反复作用下，CM中的三酰甘油90% 以上被水解，释出的脂肪酸被肌肉、脂肪组织及心肌组织贮存或利用。CM表面的磷脂 和载脂蛋白往HDL移行，CM颗粒变小，结果转变成 CM残粒，分别被肝脏apoE受 体识别并摄取代谢。正常人 CM在血浆中代谢迅速，半衰期仅为 515分钟。（二）极低密度脂蛋白VLDL主要在肝细胞合成，是运输内源性三酰甘油的主要形式。 VLDL含有甘油 三酯，胆固醇、胆固醇酯和磷脂等脂类，其中TG占50%左右，蛋白质部分包括apoBm, E等。肝脏合成的VLDL分泌入血后，从HDL获得apoC

7、,其中的apoCU激活肝外组 织毛细血管内皮细胞表面的 LPL°VLDL的三酰甘油在LPL作用下逐步水解。而VLDL 中余下的磷脂、ApoE、C转移给HDL, HDL中的胆固醇酯乂转移到 VLDL。VLDL颗 粒逐渐变小，其密度逐渐增加，转变为IDL，肝细胞膜apoE受体可与IDL结合，因此 部分IDL为肝细胞摄取代谢。小部分IDL则转变成LDL继续进行代谢。（三）低密度脂蛋白人血浆中的LDL是由VLDL转变而来，是转运肝合成的内源性胆固醇的主要形式。LDL中主要脂 类是胆固醇及其酯，载脂蛋白为apoB100。肝是降解LDL的主要 器官，约50%的LDL在肝降解。肝细胞表面有特异能结

8、合 LDL的LDL受体。LDL受体广泛分布于肝、动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面，特异识别与结合含apoE或叩oB100的脂蛋白，LDL在血中可被肝及肝外组织细胞表面存在的apoB 100受体 识别，通过此受体介导，吞入细胞内，与溶酶体融合，胆固醇酯水解为游离 胆固醇及脂肪酸。游离胆固醇对细胞内胆固醇的代谢具有重要的调节作用： 通过抑制HMG-CoA 还原酶（HMG CoA reductase）活性，减少细胞内胆固 醇的合成；激活脂酰 CoA 胆固醇酯酰转移酶（acyl CoA:cholesterol acyltransferase , ACAT）使胆固醇生成胆固醇酯而贮存；抑制LDL受体蛋

9、白 基因的转录，减少LDL受体蛋白的合成，降低细胞对LDL的摄取。除LDL受体代谢途径外，体内单核吞噬细胞系统的吞噬细胞也可摄取LDL（多为经过化学修饰的LDL）。（四）高密度脂蛋白HDL主要由肝合成，小肠亦可合成。有逆向转运胆固醇的作用，可将胆固醇从肝 外组织转运到肝脏进行代谢。HDL中的载脂蛋白含量很多，包括 apoA、apoC、apoD 和apoE等，脂类以磷脂为主。HDL按密度大小可分为HDL1、HDL2及HDL3。HDL分泌入血后，新生的HDL为HDL3, 一方面可作为载脂蛋白供体将 apoC和 apoE等转移到新生的CM和VLDL上，同时在CM和VLDL代谢过程中再将载脂蛋白 运回

10、到HDL上，不断与CM和VLDL进行载脂蛋白的变换。另一方面 HDL可摄取血 中肝外细胞释放的游离胆固醇，经卵磷脂胆固醇酯酰转移酶（LCAT）催化，生成胆固醇酯。此酶在肝脏中合成，分泌入血后发挥活性，可被 HDL中apoAI激活，生成的胆固 醇酯一部分可转移到 VLDL。通过上述过程，HDL密度降低转变为HDL2。HDL2最终 被肝脏摄取而降解。由此可见，HDL的主要功能是将肝外细胞释放的胆固醇转运到肝脏，这样可以防 止胆固醇在血中聚积，防止动脉粥样硬化，血中HDL2的浓度与冠状动脉粥样硬化呈负 相关。五、血浆脂蛋白代谢异常血脂水平升局达一定程度时即为局脂血症或局脂蛋白血症。按血浆脂蛋白异常，

11、 可将高脂血症分为以TC升高为主、TG升高为主和混合型。按病因可分为原发性和继 发性两大类。原发性者为遗传性脂代谢紊乱疾病，按脂蛋白升高的类型不同分为6型，见表27-1。继发性者是继发于其他疾病如糖尿病、洒精中蠹、肾病、甲状腺功能减退、 肝脏疾病和药物因素如应用喋嗪类利尿药等。表27-1高脂蛋白血症的分型ICM fTCf TGf f fn aLDLfTCf fn bVLDL、LDL fTCf f TGf fmIDL fTCf f TGf fwVLDLfTGf fVCM、VLDLfTCf TGf f f第二节动脉据样硬化发生的病理过程动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS是心脑血管

12、疾病的主要病理基础。动脉粥样硬 化主要发生在大及中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉。近年来随着分子生物 学的发展，对动脉粥样硬化的病因和病理过程乂有了较深的认识，越来越多的资料证 明动脉粥样硬化是一种慢性炎性反应。它是多种遗传基因和环境危险因子相互关联的 结果。血管内皮细胞受损是动脉粥样硬化发生的始动机制，依次招致单核细胞为主的 白细胞沿血管壁滚动、黏附丁血管内皮、移向内皮下间隙，进而转化为巨噬细胞，巨 噬细胞无限制地摄取脂质，特别是摄取修饰的氧化低密度脂蛋白 （ox-LDL ）,成为泡沫 细胞；同时在受损内皮细胞释放某些活性因子的影响下，导致血管平滑肌细胞增殖和 向内皮迁移，亦摄取ox-

13、LDL成为泡沫细胞。泡沫细胞的脂质内涵逐渐累积形成脂质条 纹。这种反应持续发生或反复发作终成 AS斑块。如果斑块破裂和血栓形成，则呈现急 性临床事件。第三节动脉粥样硬化发生的危险因素动脉粥样硬化是一种多危险因素所致的慢性、进展性疾病。目前已知与AS发生和 发展密切相关的主要危险因素有吸烟、高血压、糖尿病和高血脂症等（见表27-2）。数十年前，人们已经认识到脂质代谢异常在动脉粥样硬化和冠心病的独立危险因素中居 首要地位，因而防治脂质代谢障碍成为预防动脉粥样硬化和冠心病的重要措施。饮食 对高血脂与动脉粥样硬化有重要影响，因此动脉粥样硬化患者应食用低热量、低脂肪、 低胆固醇类食品，同时配合应用调血脂

14、药物。表27-2冠心病（动脉粥样硬化）的危险因素主要次要新近提出年龄体力活动减少氧化低密度脂蛋白（脑力活动紧张）（高血压促进之）性别肥胖和超重血管内膜损伤高脂血症A型性格饮食中缺少抗氧化剂高血压遗传胰岛素抵抗吸烟微量元素铁贮存增多缺氧血管紧张素转换酶基因的多态糖尿病性和过度表达抗原-抗体作用左心室肥厚维生素纤维蛋白原增多某些酶活性降低同型半胱氨酸增高感染（病毒、衣原体、细菌）近年来研究发现血浆同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）水平升高能够促进AS的 形成和发展。Hcy是一种含筑基的氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重 要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。越来越多的

15、研究表明由Hcy代谢异常导致的高同型半胱氨酸血症是 AS的独立危险因素。在体内，蛋氨酸经脱甲基等一系列反应生成Hcy，生成的Hcy约有50%在蛋氨酸合成酶的作用下，以VB12为辅因子，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化， 重新合成蛋氨酸。而这一反应中的甲基供体是由5, 10-业甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR ）催化5, 10-业甲基四氢叶酸而产生。另外约 50%的Hcy则在胱硫酰-S合 成酶（CBS）催化下，与丝氨酸缩合形成胱硫酰，这一反应中 VB6以5-磷酸-毗哆醇的 形式参与胱硫酰-&合成酶的活化。血浆Hcy的水平取决丁遗传和环境两方面因素。MTHFR和CBS基因突变可导

16、致酶活性下降，使血浆Hcy水平升高。B族维生素（VB6, VB12,叶酸）是Hcy代谢中 必要的辅助因子，特别是叶酸水平与血浆 Hcy水平呈负相关；此外，Hcy还与年龄、 吸烟、肾功能不全等因素有关。Hcy致AS的作用机制尚不十分活楚，有以下学说：1.内皮功能障碍 动物（狒狒）静注Hcy的在体实验和细胞培养的离体实验表明， Hcy可引起血管内皮损伤，刺激平滑肌增生。 Hcy氧化所产生的过氧化氢对内皮细胞 有明显的损伤作用。2.对血小板和凝血过程的影响Hcy能加强LDL自身氧化，氧化LDL影响NO合成和凝血酶调节蛋白的活性，Hcy还可使血小板受损，导致血小板存活时间缩短， 黏附性和聚集性增加。由

17、丁 Hcy对血小板的作用和破坏机体凝血和纤溶的平衡，影响 脂质代谢，使机体处丁血栓前状态或形成血栓，从而增加了心脑血管疾病的危险。由丁高同型半胱氨酸血症可作为冠心病和动脉粥样硬化的独立危险因素，控制血 中Hcy水平成为防治动脉粥样硬化的一个新途径，如采用叶酸、VB12、VB6等药物治疗。在Hcy下降的同时，内皮功能也有所改善。第四节抗动脉粥样硬化药的新趋向由丁对AS危险因素的认识不断地扩大，对发病机制的探讨不断地深入，为探索和 发展抗AS药提供了许多新思路和新线索，出现了众多有希望的新苗头。一、再狭窄的药物防治经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）是治疗冠心病的重要手段之一，可是术后 36 个月内

18、约有30%50%发生再狭窄。虽然冠状动脉内支架能有效的使 PTCA后的再狭窄 率降低，但是再狭窄发生率仍有 30%左右，所以应用药物防治再狭窄，是有效的途径 之一。近年来试验研究发现调血脂药、抗氧化药、NO及其供体、n-3型PUFAs、抗血小板药、钙拮抗剂、抗凝血及抗血栓药、ACEI及血管紧张素II受体拮抗剂等有一定的 作用，但是尚不够理想。二、降同型半胱氨酸性抗 AS药越来越多的流行病学调查、基础研究和临床试验表明高同型半胱氨酸（Hcy）血症是AS的一个独立危险因素。过高的 Hcy能促进氧自由基和过氧化氢的生成，影响脂 代谢、损伤血管内皮、促进血管平滑肌细胞增殖、激活血小板黏附和聚集等，导致

19、 AS 和血栓形成。目前已证明应用B族维生素如叶酸、VB12、VB6等可降低血中Hcy水平。 但是对AS的最终疗效如何，有待临床研究。三、作用于 RAS的抗AS药许多资料证明血管紧张素n不仅能收缩血管升高血压，还参与血管平滑肌细胞的 增殖和迁移。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）卡托普利等既能阻止血管紧张素II产 生和血管平滑肌细胞增殖迁移，乂能抑制激肽酶皿保护缓激肽，发挥保护血管内皮和 扩张血管的作用。最近发展的血管紧张素皿受体 1 （AT1）拮抗剂氯沙坦、缴沙坦等，对心、脑、肾等多种靶器官有保护作用，对用于PTCA后的再狭窄，国际性大规模临床试验评价正在进行中。四、抗AS钙拮抗剂钙参与AS的病理过程，如平滑肌增生、脂质沉积和纤维化，钙拮抗剂可十扰这些 过程，发挥抗AS作用：减少钙内流，减轻钙超载所致的动脉壁损害；无明显的调 脂作用，但能加速细胞内胆固醇酯的分解，减少病变部位胆固醇酯沉淀；抑制脂质 过氧化，阻止OX-LDL的形成，保护内皮细胞；抑制血小板的黏附、聚集和释放， 阻止血栓形成；抑制血管平滑肌细胞的增殖和动脉基