Mar2013：自主呼吸与肌松在两种严重程度实验性肺损伤的比较

1、背景»ALI/ARDS各种动物及临床研究提示自主呼吸(SB)优于肌松治疗Putensen等通过随机临床实验证实，与肌松治疗相比，SB改善氧合，缩短机械通气时间和ICU住院日机械通气时保留SB，胸腔内负压(Ppl)可以增加跨肺压(PL)有关SB的研究多见于轻度肺损伤及中度通气需求的情况显示SB益处的临床研究中平台压(Pplat)多维持<25 cmH2O，提示多数患者为ALI（而非ARDS）或创伤»近期临床研究提示肌松治疗在早期重症ARDS治疗中的益处»疑问：肺损伤严重时保留SB究竟是否有益尚无研究评价重度肺损伤时SB的影响我们近期研究显示，一旦PL达到较高水平

2、，SB对业已损伤的肺组织仍可造成损伤»研究目的采用动物试验在两种不同的肺损伤情况下通过动态CT验证如下假设»肺损伤较轻且维持较低Pplat时，SB有利于肺泡复张»肺损伤严重且需要较高Pplat时，SB可以造成PL升高，加重肺损伤，肌松治疗可防止PL过高，从而起到肺保护作用材料和方法»伦理学Osaka大学医学院的试验研究委员会批准试验动物的照顾符合大学有关试验动物照顾与使用标准»动物的准备28只成年雄性新西兰白兔（体重2.8 ± 0.2 kg）处理»麻醉：异丙酚(30 70 mg/kg/hr)和右美托咪啶(0.5 2 g/kg

3、/hr)»气管切开»留置食道气囊导管，并通过阻断技术确定导管位置正确»试验方案随机分组（模型建立）»轻度肺损伤  反复肺灌洗直至PaO2/FiO2 < 150 mmHg x 30 min  肺灌洗期间通气设置：PCV, FiO2 1.0, PIP 15 20 cmH2O, PEEP 3 cmH2O, RR 30 bpm»重度肺损伤  三次连续肺灌洗后采用有害机械通气2 hr  有害机械通气设置：PCV, FiO2 1.0, PIP 40 cmH2O, VT 19.9 ± 3.4 ml/kg

4、, PEEP 0 cmH2O, RR 20 bpm维持通气»轻度肺损伤  PCV, FiO2 1.0, PIP 15 cmH2O, VT 6 7 ml/kg, PEEP 9 cmH2O, RR 80 100 bpm维持PaCO2 < 60 mmHg, I:E 1:2, Pplat 30 cmH2O»重度肺损伤  PCV, FiO2 1.0, PIP 15 cmH2O, VT 5 6 ml/kg, PEEP 11 cmH2O, RR 80 100 bpm维持PaCO2 < 60 mmHg, I:E 1:2, Pplat 30 cmH2O亚组&#

5、187;SB组  保留自主呼吸  多沙普仑(doxapram, 19 mg/kg/hr)»肌松治疗组  潘库溴铵(pancuronium, 0.1 mg/kg iv & 0.2 mg/kg/hr)  食道压力(Pes)监测没有负向波维持治疗»维持液：乳酸林格液10 ml/kg/hr»MAP > 60 mmHg»监测与定义呼吸及循环监测»每60分钟一次»Flow, MAP, Paw, PesPes测定»Pes变化（呼气末到吸气末）重复性很好但绝对值受伪迹（漏气或体位改变）影

6、响»将Pes信号分为两个成分  周期成分：Pes从吸气开始改变的程度  第二（绝对）成分：方案开始时测定    § 基础Pes绝对值为4.8 ± 0.5 cmH2O（轻度肺损伤）和6.2 ± 0.6 cmH2O（重度肺损伤）    § Peak PL = Peak Paw Pes绝对成分 Pes周期成分»SB时  呼吸系统牵张压力 = (Plat PEEP) + Pes动态CT扫描»试验开始及机械通气4小时后分别进行CT平扫 

7、 参数设置：matrix 512 x 512, slices 4.8 mm, voltage 130 kV, tube current 167 mA  层面：膈肌上5 10 mm  持续15秒（不影响机械通气）»CT扫描结果分析  呼气末= HU均值最大影像；吸气末= HU均值最小影像  分为背侧与腹侧区域(ROI)分别进行分析BALF分析与组织病理»BALF  自左肺收集后300 g x 10 min离心  Wright-Giemsa染色鉴别细胞并计数  上清液检测总蛋白质浓度»组织病理检查&

8、#160; 右下肺随机采取两块组织  HE染色后由对分组设盲的病理科医生评估肺损伤程度  肺损伤评分综合评价肺泡充血、出血、气腔或血管壁中性粒细胞浸润或聚集、肺泡壁增厚及透明膜形成»统计学分析Shapiro-Wilks W检验»正态分布重复测定两因素方差分析»呼吸参数与肺通气指标不同时间和分组间差异两因素方差分析»局部气体分布差异单因素方差分析»两组间BALF、组织病理检查、过度充盈、周期性塌陷的差异结果»肺损伤重度肺损伤»正常通气肺组织明显减少»弥漫受累肺组织显著增加（即使PEEP 11）&#

9、187;氧合更差»Crs, dyn显著降低（表1）»气体交换、通气及呼吸力学指标轻度肺损伤»SB组氧合及Crs, dyn更好，Pplat更低（表2）»肌松组氧合无改善，2小时后Crs, dyn显著降低，Pplat和驱动压升高重度肺损伤»Pplat更高»与轻度肺损伤相比（图1，表2），SB更强»SB组peak PL及总驱动压最高（图2，表2），氧合无改善，Crs, dyn显著降低»肌松组氧合逐渐改善，且Crs, dyn无显著降低»BALF与组织病理检查SB组»轻度肺损伤  BALF中性粒

10、细胞少，总蛋白水平低  病理肺损伤评分最低»重度肺损伤  BALF总蛋白水平高（表3）  病理肺损伤评分最高（表3，图3）»CT分析肺通气及塌陷轻度肺损伤»肌松组  非低垂ROI通气(> 75%)，导致过度充盈显著增加  低垂ROI正常通气显著减少（图4A）»SB组  低垂ROI塌陷肺泡减少，正常通气肺组织增加（图4B）  更多气体进入低垂ROI（表4）重度肺损伤»肌松组通气更均一（图4C，表4）»SB组通气主要位于低垂ROI，但低垂ROI呼气末塌陷肺泡增加，

11、周期性塌陷最多（图4D，表4）讨论»主要发现本研究证实，ALI/ARDS应何时保留或消除SB»根据ALI动物模型  肺损伤较轻且可以维持较低的Pplat时，SB有助于肺复张  重度肺损伤时，过度SB加重肺损伤，肌松治疗通过防止过高的PL和驱动压，对肺起到保护作用»进一步分析本研究结果前，需要讨论的几个问题建立两种不同严重程度的实验性肺损伤非常关键»既往CT研究显示  重度肺损伤患者肺实质广泛受累，病变均一分布  轻度肺损伤患者受累肺组织主要分布于背侧和下肺»我们的研究结果与此相同  重度肺损伤组

12、在PEEP 11 cmH2O时病变肺组织及正常通气肺组织呈均一分布（图4C和4D与图4A和4B相比），造成氧合和Crs, dyn下降，Pplat升高  我们的ALI模型分别模拟了轻度和重度肺损伤患者的形态学和生理学特征实验参数设置»我们的初步研究采用超大注射器法测定准静态PV曲线，测定轻度和重度肺损伤的低位转折点分别为11和13 cmH2O»设置PEEP 13 cmH2O时气胸和低血压发生率极高»因此，轻度和重度肺损伤分别设置PEEP为9和11 cmH2O»SB对于不同严重程度肺损伤的作用轻度肺损伤组»SB通过潮气量重新分布到低垂肺组

13、织对损伤肺起到保护作用»肌松组相同的peak PL时也可观察到相似的气体分布，提示膈肌收缩可能造成吸气开始时局部PL的差异»Wrigge等也观察到，APRV模式保留SB时气体分布的改变与此相似，氧合与肺通气均改善重度肺损伤组»SB力量极强，可能因代酸、高碳酸血症、VT降低和Crs, dyn下降引起»对肺组织造成进一步损害»吸气相PL和驱动压最高（Pplat和SB力量很大）  我们既往的动物实验支持这一结果，即很强的SB造成的极高PL能够加重肺损伤，即使Pplat在安全范围  较高的驱动压也是VILI重要的致病因素 

14、 PCV时保留SB    § SB力量产生额外的牵张压力，造成肺泡及胸廓扩张    § 与肌松组相比peak PL和驱动压存在很大差异»周期性肺塌陷加重剪切力损伤。本研究结果显示  重度肺损伤时超过50%的潮气量发生于低垂部位  RR最快（增加周期性机械应力）  PL最高，可能导致周期性肺泡过度牵张和塌陷增加    § 主要位于膈肌周围的低垂部位    § 这是PL首先产生的部位»肌松治

15、疗对于不同严重程度肺损伤的不同作用轻度肺损伤»机械通气产生的正压引起局部通气不足，即集中于非低垂部位  肺损伤常呈局灶性  PL重力梯度分布受到纵隔重力以及腹腔内脏器向头侧移位的影响»肌松治疗不能改善肺通气、气体交换或病理改变重度肺损伤»肌松治疗有助于保护性通气策略的实施  尽管肺通气并无改善，但部分生理指标好转，肺组织病理损伤减轻  通过防止过高的Ppl负压以及人机不同步（图1中的主动呼气），有助于严格控制Pplat或PL    § 当Pplat接近30 cmH2O且SB力量很强时，

16、限制PL以及提高人机同步非常重要  肺损伤弥漫分布的特征造成对正压通气的反应良好    § 肌松治疗使潮气量和PEEP分布更加均一»研究的局限性尽管每一时间点均测定了Pes的周期性改变，但仅在实验开始时测定了Pes绝对值»SB组动物经常自主改变体位或咳嗽»为避免上述影响，我们在实验开始时测定基础Pes绝对值，并假设在实验过程中并无显著改变  实验开始时我们通过阻塞实验和CT扫描确定食道气囊导管的位置恰当（位于食道中下1/3交界处）  实验结束时少数动物仍可准确测定Pes，结果显示基础Pes绝对值

17、并无显著改变没有评价灌注指标»既往研究表明，不同的部分通气支持或不同的SB力量能够导致灌注向低垂或非低垂部位分布»SB和肌松治疗可能改变肺血流，从而影响VILI研究时间较短»Papazian的研究显示，肌松治疗改善气体交换的作用在7天后显现»更长的研究时间可能观察到重度肺损伤组SB和肌松治疗在生理指标和形态学方面的更显著差异缺乏某些作用机制的探讨»本研究所采用的机械通气模式和肌松药物不同于Papazian的研究  通气模式：PCV vs. VCV  肌松药物：潘库溴铵 vs. 顺式阿曲库铵»肌松治疗的某些作用可能与

18、药物的直接抗炎作用有关结论»ALI动物实验表明轻度肺损伤时，SB有助于肺复张重度肺损伤时，过强的SB加重肺损伤，肌松治疗通过防止过高的PL和驱动压对损伤的肺组织起到保护作用述评ARDS的自主呼吸：亦敌亦友?Spontaneous Breathing in Acute Respiratory Distress Syndrome: Friend and Foe?Papazian L, Hraiech S. Spontaneous breathing in acute respiratory distress syndrome: friend and foe? Crit Care Med

19、2013; 41: 685»直至近期，肌松药物(NMBA)仅用于合并呼吸系统顺应性显著降低的低氧血症患者在某些患者，当单纯使用镇静药物不能改善人机同步性时，考虑使用NMBAACURASYS研究以及近期的meta分析提示，对于接受保护性通气策略治疗的重症ARDS患者，短疗程（2天）的顺式阿曲库铵可改善临床预后»机械通气患者的自主呼吸(SB)多项研究（主要为实验研究）提示保留SB有助于减少膈肌萎缩，改善肺通气»膈肌力量的减弱仅在肌肉活动消失数日后才有临床意义，而非最初的两天»SB对于轻度呼吸功能衰竭患者有帮助»相反，SB能够增加跨肺压和潮气量，引起

20、气压伤和容积伤»在呼气相，SB能够减少呼气末肺容积，增加肺塌陷的风险»有关NMBA的随机对照试验当试验研究强烈提示某种治疗能够改善预后时，通常开始进行随机对照研究两项研究观察到ARDS早期应用NMBA能够降低病死率»据此，我们设计了ACURASYS研究ACURASYS研究显示，对于早期重症ARDS患者，在保护性通气策略的基础上，应用NMBA治疗48小时，能够改善预后»早期使用肌松治疗，随后在ARDS病程第2天即保留SB，并积极开始进入脱机步骤（采用压力支持模式）我们正在进行病理生理学研究，以期解释NMBA为何能够改善预后»可能的原因之一为NMB

21、A是早期ARDS保护性通气策略的一部分»Slutsky在有关ACURASYS研究的述评中总结了NMBA保护性作用的可能机制  人机不同步可能改变呼气相的跨肺压和肺容积»Yoshida的研究采用家兔模型，比较了SB和肌松治疗对不同严重程度肺损伤的作用与轻度肺损伤相比，重度肺损伤时SB力量更强»保留SB时峰值跨肺压较应用NMBA时更高»肌松组氧合逐渐改善»保留SB时组织损伤更加严重轻度肺损伤（顺应性无显著降低）时SB有助于肺复张，NMBA有害相反，重度肺损伤时SB加重肺损伤，NMBA有保护性作用，防止跨肺压和驱动压过高»这一研究

22、有助于我们了解SB和NMBA在ARDS治疗中的作用重症ARDS早期，炎症介质大量产生，VILI风险最大，此时应当使用NMBA相反，病情较轻的ARDS（根据Berlin定义轻度ARDS以及大部分中度ARDS），以及重症ARDS顺应性改善时，SB更加有益»这一研究的局限性家兔的生理学特征与人类不同（RR，PEEP耐受性，膈肌活动等）观察期较短（尽管我们知道进行长时间机械通气非常困难）尚不清楚不同的NMBA是否对ARDS产生不同的影响»Yoshida使用潘库溴铵»显示NMBA有益的临床研究均使用顺式阿曲库铵»需要进行有关ARDS短期应用NMBA后跨肺压的临床研究对于更好理解顺式阿曲库铵改善重症ARDS预后的作用机制非常重要评价注：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见»有关ARDS患者是否应当保留自主呼吸的研究众多前些年的观点是尽可能保留自主呼吸，有利于重力依赖区域的通气分布最近的研究显示被动呼吸（没有自主呼吸）似乎能够改善预后»尤其是Papazian于2010年新英格兰医学杂志发表了ACURASYS研究结果，证实应用肌松药物可以改善早期重症ARDS患