药物临床试验与Meta分析(1)

1、1药物临床试验与药物临床试验与Meta 分析分析 睡眠不足会导致肥胖吗？ 2004年开展的研究表明，每天睡眠时间不足5小时的成年人体内“饥饿激素”的水平会较常人高出15%，这会导致他们拥有较高的食欲 。 普通感冒应该使用抗生素治疗吗？ 吡格列酮会增加膀胱癌的风险吗？我们需要一篇文章将所有信息综合在一起，帮助我们做出决策主要内容 药物临床试验 系统综述和Meta 分析药物临床试验 药物临床试验定义 临床试验的设计 临床试验的分期 临床试验的基本原则 临床试验结论的解释药物临床试验定义 临床试验 clinical trial 在医院或其他医疗环境下进行的实验，研究对象是病人，包括住院和未住院的病人

2、。 个体分组试验 常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。药物临床试验定义 按实验方法，运用随机分配的原则将试验对象（患者）分为试验组和对照组，给前者某种治疗措施，不给后者这些措施或给以安慰剂或常规治疗，经过一段时间后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预措施的效果。 目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究。临床试验的设计1. 明确实验研究目的2. 确定研究因素（干预措施、强度）3. 选择研究对象（明确纳入、排除标准）4. 估计样本含量（有效率、疾病的发生率）5. 确定实验结局和观察（观察期限、结局变量）6. 主要评价指标（计数指标、计量指

3、标）临床试验的分期 Phase 0 微剂量，10-15志愿者 Phase I 20-50 耐受与代谢 Phase II RCT，20-300 疗效与安全性 IIA 评价需要的剂量 IIB 评价某种剂量的功效 Phase III RCT，多中心试验 300-3000 Phase IV 上市后监测试验：药物警戒临床试验的基本原则1.随机化2.对照3.盲法随机抽样，是指每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对象；随机分组，即所有的研究对象都有同等的概率被分到试验组或对照组。临床试验的基本原则1.随机化2.对照3.盲法 对照类型：有效对照 / 标准疗法对照安慰剂对照临床试验的基本原则1. 随机化2.对照

4、3.盲法减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚)单盲双盲三盲临床试验的基本原则研究设研究设计者计者研究者研究者研究研究对象对象治疗收治疗收集分析集分析人员人员临床试验的基本原则研究设研究设计者计者研究者研究者研究研究对象对象治疗收治疗收集分析集分析人员人员单盲单盲(single blind)临床试验的基本原则研究设研究设计者计者研究者研究者研究研究对象对象治疗收治疗收集分析集分析人员人员双盲双盲(double blind)临床试验的基本原则研究设研究设计者计者研究者研究者研究研究对象对象治疗收治疗收集分析集分析人员人员三盲三盲(triple blind)临床试验结论的解释 临床研究结论都

5、可能存在着两种情况 真实有误系统评价与META分析1. 偏倚2. 机遇第二部分 系统综述和Meta 分析 概述 步骤 质量评价 发表偏倚 总结评价概述系统综述（systematic review） 是一种按照一定的纳入标准广泛收集关于某一医疗卫生问题的研究，对纳入研究进行严格的质量评价，并进行定量合并分析或定性分析，以对该问题进行系统总结的研究方法。Meta分析（Meta-analysis） 如果有相当数量的研究，其特征基本一致（相同的研究对象，相同的治疗，相同的观察终点），这些不同研究的结果可以应用数学的方式综合成一个大的研究。概述 Meta-分析是系统评价中一个可选择的部份Meta-分析系

6、统评价系统综述和Meta分析的功能 定量综合 提供系统的、可重复的、客观的综合方法 通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值Meta 分析方法及步骤 选题 重要性 争议性 创新性 问题清楚、回答明确 有合适的原始论文制定计划书J 系统评价/Meta分析的题目J 背景资料（国内外现状）J 明确研究目的J 制定资料收集方法和策略：尽可能全面J 选择合格文献的标准：范围适当J 评价文献质量的方法J 提取和分析数据的方法：基线、方法学质量及结果 四个要素：Patient/Population （研究对象的类型）Intervention（研究的

7、干预措施）Comparative intervention（研究的设计方案）Outcome（主要研究结果）文献检索 原则 多途径、多渠道、最大限度 途径 利用多途径广泛收集资料 多种电子资源数据库 临床试验登记系统 参考文献的追溯数据库的选择 证据数据库 Cochrane database of systematic review 原始文献数据库MEDLINE EMBASE Web of Science选择文献根据根据事先拟定事先拟定的纳入和排除标准的纳入和排除标准 标准过严（同质性好、文献数量少）和标准过宽（文献数量多、同质性差）都会给研究带来不便，因此需找到合适的标准。 如果文献有疑问，待

8、联系原文作者获得相关或分析评价后再作取舍。 ExcludeNot sureIncludeExcludeInclude阅读标题和摘要阅读标题和摘要排除排除可能符合纳入标准者可能符合纳入标准者对照纳入排除标准对照纳入排除标准排除排除不肯定不肯定合格者纳入合格者纳入排除排除补充信息补充信息纳入纳入收集医学研究资料收集医学研究资料阅读全文阅读全文 例如：静脉滴注硫酸镁能否降低急性心肌梗死患者的近期死亡率？对象：急性心肌梗死患者对象：急性心肌梗死患者干预措施：静脉滴注硫酸镁与安慰剂比较干预措施：静脉滴注硫酸镁与安慰剂比较主要研究结果：主要研究结果：35天内的死亡率天内的死亡率设计方案：设计方案：RCT

9、排除：口服硫酸镁、静脉滴注硫酸镁与其他药物进行排除：口服硫酸镁、静脉滴注硫酸镁与其他药物进行比较、结果为心肌梗死后比较、结果为心肌梗死后35天以后的死亡率、非天以后的死亡率、非RCT的文献的文献评价文献质量（重点内容） 为什么要评价文献的质量 使用低质量方法可改变研究的结果 Meta-分析中纳入低质量研究有可能夸大治疗效果评价文献质量 不同设计方案有不同的评价原则 RCT质量评价的Jadad量表 记分为15分(3-5分视为高质量） 描述随机的方法 盲法 退出与失访恰当恰当 2分分不清楚 1分不恰当 0分Meta分析的数据分析过程二分类变量资料 Odds ratio (OR) Relative

10、risk (RR) Risk difference (RD)Risk ratio (relative risk) 治疗组的事件危险度 Risk=119/164 =0.726 对照组的事件危险度 Risk=130/164 =0.793 Risk ratio =0.726/0.793=0.92 RR=Risk on treatment Risk on control有病有病痊愈痊愈合计合计治疗组治疗组11945164对照组对照组13034164合计合计24979328Odds ratio 治疗组的事件机会 =119/45=2.64 对照组的事件机会 =130/34=3.82 Odds ratio=

11、2.64/3.82=0.69 OR=Odds on treatment Odds on control有病有病痊愈痊愈合计合计治疗组治疗组11945164对照组对照组13034164合计合计24979328研究结果点估计值研究结果点估计值,其大小其大小代表该研究在代表该研究在Meta分析中分析中的权重的权重一条短横线代表一条短横线代表一个试验结果的一个试验结果的可信区间可信区间(CI)无效应线无效应线(OR=1)所有纳入研究所有纳入研究的综合结果的综合结果异质性检验异质性（异质性（Heterogeneity）：）：研究结果间的研究结果间的变异变异目的：目的： 了解各独立研究结果合并的了解各独立研究结果合并的合理性（可合并性合理性（可合并性 ）异质性识别 通过森林图 通过统计检验识别异质性 用Chi-square（x2）检验 P0.10肯定没有异质性 P0.05肯定有异质性 I2：异质性的定量分析发表偏倚（ Publication bias ）发表偏倚： 有统计学意义