常用的六类结直肠癌化疗药物

1、精品文档常用的六类结直肠癌化疗药物详解全网发市：20124)9-17 12:44:23发表老：邓艳红(访问人次：6163)2008年全球约有结直肠癌新发病例120万，约 占所有新发癌症的10%,其相关死亡人数超过60万。结直 肠癌在北美、西欧、澳大利亚等经济发达的国家和地区十分 常见，粗发病率达40/10万-66/10万，占所有新发病例的三 分之二以上。在经济迅速崛起的发展中国家如中国，结直肠 癌发病率亦呈逐年迅速上升的趋势。虽然结直肠癌对人们的健康和社会产生的负 担依然沉重，但是近二十年在其治疗领域取得了较大进展， 5年生存率由过去的50%提高到了 63%,患者的生活质量也得 到了显著改善。

2、上述成绩很大程度归因于结直肠癌药物治疗 方面取得的突破性进展以及合理的规范化用药。20世纪50年代以来，氟尿喀啜(f luorouraci I, 5-FU) 直作为结直肠癌治疗的基本化疗 药物广泛应用于临床。90年代中后期，新的高效化疗药物如 奥沙利柏、伊立替康、卡培他滨以及分子靶向药物西妥昔单 抗和贝伐珠单抗的相继研发上市，使得结直肠癌在药物治疗 方面取得了长足进步。本文将对上述六种用于结直肠癌治疗 的药物即氟尿。密啜、卡培他滨、奥沙利柏、伊立替康、西妥 昔单抗和贝伐珠单抗的作用机制、治疗方案、剂量用法及相 关临床研究等方面进行概述和总结，为结直肠癌的规范化用 药提供指导和参考。11 5-F

3、U5-FU是尿。密唉5位上的氢被氟取代的衍生物， 进入细胞后转化为单磷酸脱氧氟尿。密啜(FdUMP),后者可 抑制胸昔酸合成酶(TS)的活性，进而阻止脱氧尿昔酸(dUMP) 转变为脱氧胸昔酸(dTMP)干扰脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)的合成,起到抑制肿瘤细 胞生长的作用。Buyse等对25项随机对照研究将近1000例结 直肠癌患者进行回顾性分析，发现含5-FU的辅助化疗比单 纯手术治疗略有生存优势。INT0035随机对照研究入组了 1200例I I期或I I I期的患者，随机分为单纯手术组、左旋 咪呼(LEV)组和5-FU/LEV组。结果显示：5-FU/

4、LEV较单纯 手术可减少40%的复发风险(P< 0.0001)和33%的死亡风险 (P =0. 0007) 3o因此，5-FU/LEV -度曾作为标准的辅助 化疗方案。NSABPC-04研究对接受5-FU联合亚叶酸钙(LV) 和5-FU/LEV辅助化疗1年的患者进行分析发现，5-FU/LV组 的 5 年 DFS 优于 5-FU/LEV 组(65% vs 60%, P =0. 04)。 基于此研究结果，5-FU/LV方案取代5-FU/LEV作为标准的辅 助化疗方案。此外，INT0089研究显示：5-FU联合高剂量LV 相比低剂量LV, 9-12个月相比6-8个月的辅助化疗均未显 示出优势。

5、美国国家综合癌症网络(NationalComprehensive Cancer Network, NCCN)临床实践指南推荐 6个月的5-FU/LV为低危I I期的的标准辅助化疗方案。5-FU用于晚期结直肠癌的治疗已经超过40余 年。其单药方案疗效有限，有效率仅为10%-15%0 一项纳入 18项临床试验3300例患者的荟萃分析显示，5-FU联合LV 的有效率可从"提高至21% CP< 0. 0001)。此外，多项 研究探讨了 5-FU不同给药方法和剂量对疗效和毒性的影响。 相关荟萃分析显示5-FU静脉滴注有效率显著高于静脉推注(22% vs 14%, P< 0.0002

6、),消化道毒副反应发生率也更 低X】。因此，NCCN推荐5-FU联合LV静脉持续滴注作为5-FU 的标准给药方法。表1列举了一些常用的5-FU给药剂量和 方法。表1常用5-FU给药方案方案名称给药方法（所有药物均采用静脉给药方式）RosweI I ParkLV 500mg/m2静脉滴注2小时，每周1次X65-FU 500mg/m2在LV滴注开始1小时候静脉 推注，每周1次X6每8周重复AI0LV 500 mg/m2静脉滴注2小时，随后5-FU 260Omg/m?持续静脉滴注24小时，每1周重复de Gramont10LV 200 mg/m2静脉滴注2小时，第1和2天 随后5-FU 400 mg

7、/m2静脉推注，第1和2 天然后5-FU 600 mg/m2持续静脉滴注22小时, 第1和2天每2周重复SLV5FU2 11LV 400 mg/m2静脉滴注2小时，第1天 随后5-FU 400 mg/m2 静脉推注，然后5-FU 1200 mg/m2/天X2天持续静脉滴注46-48小 时每2周重复1.2 卡培他滨卡培他滨是口服的氟尿。密啜类药物，可被肿瘤 组织中较高表达的胸昔磷酸化酶(TP)转变为5-FUo利用肿 瘤组织中TP的活性比正常组织高的特性，达到选择性肿瘤 内激活的目的，从而最大限度发挥肿瘤杀伤作用以及降低对 正常人体细胞的损害。同时2次/日的给药模式可模拟持续 灌注的5-FU,以在

8、药物作用部位提供稳态的血药浓度。X-ACT研究纳入了 1987例术后的III期患者, 随机分为卡培他滨组和5-FU/LV组，结果显示，卡培他滨组 的无疾病生存期(Disease-free survivaI, DFS)至少与 5-FU/LV组相当，且毒副反应更低(P< 0.001) 12o因此， 卡培他滨单药方案也可作为术后辅助治疗的标准方案之一。 NCCN推荐卡培他滨1250mg/m2,每日2次口服，第1T4天， 每2周重复，共24周作为术后辅助治疗方案。Van Cutsem等综合分析了两项比较卡培他滨单 药与5-FU/LV静脉推注方案用于晚期结直肠癌的I I I期临床 研究，发现卡培他

9、滨单药具有更高的有效率(25.7% vs 16. 7%, P< 0.0002),在疾病进展时间和总生存时间方面， 两组差异无统计学意义问。卡培他滨单药用于晚期或转移性 结直肠癌剂量为2000-2500mg/m7 3 ,分2次口服，第1T4 天，随后休息7天，每3周重复。1.3 奥沙利餡奥沙利柏为新型第3代柏类化疗药物，与其他 铠类药物相同，均以DNA为作用部位，餡原子与DNA链形成 链内和链间交联，阻断DNA复制和转录。奥沙利钧和DNA结 合较快，对RNA亦有一定作用。体内和体外试验均表明其与 顺柏、卡餡等无交叉耐药，此外其轻微，因此更易与其他抗 肿瘤药物联合使用。欧洲的国际多中心MOS

10、AIC研究第一次证明了 奥沙利柏联合5-FU化疗即FOLFOX方案6个月辅助化疗优于 5-FU/LV方案。该研究共入组2246例I I期或I I I期患者。 结果显示FOLFOX组的I I I期患者其5年DFS绝对值提高了 7. 5% (P =0. 005) 14o NSABP-C07 研究进一步肯定了 奥沙利 铀在辅助治疗中的作用。2047例II期、III期患者术后随 机接受FOLX或5-FU/LV方案辅助化疗，两组4年DFS分别 为 73.2%和 67.0% (P< 0.004) 15o目前NCCN推荐奥沙利铀联合5-FU/LV的FOLFOX或FLOX 方案用于除IIA期（无高危因素

11、）以外的根治术后的II或 I I I期结直肠癌的辅助治疗。N9741随机I I I期研究比较了 F0LF0X4.伊立替康联合静脉推注5-FU/LV （IFL）方案及奥沙利钧联合伊立 替康（IROX）方案一线治疗晚期转移性结直肠癌。FOLFOX方 案在有效率、PFS和总生存时间（overa I I survival, OS） 方面均优于后两种方案皿。NCCN推荐FOLFOX可作为晚期或 转移性结直肠癌一线标准化疗方案。目前广泛使用的 mF0LF0X6方案，奥沙利餡采用85mg/m2第一天静脉滴注2小 时，每2周重复的给药方法。N016966A III期研究对2034 例转移性结直肠癌患者中比较了

12、奥沙利餡联合卡培他滨的 CapeOX方案和FOLFOX方案的疗效，结果发现两组患者的中 位PFS相似（8.0个月vs 8.5个月）,表明在晩期结直肠 癌的一线治疗中，CapeOX方案不劣于FOLFOX方案。1.4 伊立替康伊立替康是一种天然喜树碱的半合成衍生物， 通过抑制拓扑异构酶发挥细胞毒作用。其能选择地作用于拓 扑异构酶I ,对DNA空间构型、复制、重组、转录及有丝分 裂等过程具有十分重要的干预功能，使DNA单链及双链断裂, 从而诱导癌细胞凋亡。CALGB 89803研究比较了伊立替康联合静脉推 注5-FU/LV (IFL)方案和单用5-FU/LV治疗I I I期的疗效。 结果显示IFL组

13、的OS (P二0.74)或DFS (P =0. 84)均没 有提高，并且IFL组发生中性粒细胞减少，性中性粒细胞减 少和死亡的风险更大(。此外PETACC-3研究和FFCD9802研 究发现伊立替康联合静脉滴注的5-FU/LV (FOLFIRI)方案用 于辅助化疗并不优于5-FU/LV方案3如。因此，含伊立替康 的方案不适用于结直肠癌的辅助化疗。FOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌疗效与FOLFOX相对的证据来自GERCOR交叉研究。在这项研究中， 患者开始治疗时用FOLFIRI或FOLFOX方案，当病情进展时 换用另一方案。结果显示这两种方案作为一线治疗时其缓解 率(56% vs 54%)

14、和疾病进展时间(progression-free survival, PFS) (8.5 个月 vs 8. 0 个月，P =0. 26)相似。 Co I ucc i等的III期临床研究进一步支持了这个结论，该研 究比较了 FOLFOX和FOLFIRI方案治疗初治的转移性结直肠 癌的疗效和毒性。两组患者在缓解率、PFS和0S方面均没有 显著差异。基于上述证据，NCCN推荐FOLFIRI方案(伊立 替康180mg/m2静脉滴注，第一天；LV 400 mg/m2静脉滴注2 小时，第1天，随后5-FU 400 mg/m2静脉推注，然后5-FU 1200 Hig/m'/天X 2天持续静脉滴注46

15、-48小时；每2周重复) 用于晚期或转移性结直肠癌的姑息化疗。1.5 西妥昔单抗西妥昔单抗是一种以人EGFR作为靶点的lgG1 型人鼠嵌合型单克隆抗体。可以竞争性抑制EGFR与其配体 的结合，通过抑制与受体相关的酪氨酸激酶的活化而抑制细 胞周期进程、诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生 长因子(vascular endot he I i a I grow th fac tor, VEGF) 的 产生，降低肿瘤血管生成、细胞的迁移和侵袭。其次，西妥 昔单抗还具有激发补体介导的细胞杀伤效应和抗体依赖的 细胞杀伤效应发挥间接抗肿瘤作用。大量文献报道KRAS基 因的第12或13密码子突变的肿瘤对E

16、GFR抑制剂西妥昔单 抗治疗不敏感AHA12GAGGAGAGGAFFFFAFAFt23' 24o因此，对于已知有KRAS基因第12或13密码子突变 的患者，不管是单药还是与其他抗肿瘤药物联合，均不应使 用西妥昔单抗。CRYSTAL试验证明了西妥昔单抗作为转移性结直肠癌 一线治疗的作用。患者随机接受FOLFIRI加或不加西妥昔单 抗。结果显示，对于KRAS野生型的患者，西妥昔单抗的加入 使得PFS得到了显著改善（9. 9个月vs8.7个月，P =0. 02） 25o对随机I I期试验OPUS数据进行回顾性分析发现，对于 KRAS野生型的患者，与单用FOLFOX相比，西妥昔单抗联合 FOL

17、FOX能使客观缓解率提高（57% vs 34%, P =0. 0027）和 PFS （8. 3个月vs 7.2个月，P二0.0064）显著提高匈。值 得注意的是，近期一些临床试验结果显示西妥昔单抗联合含 奥沙利铀的化疗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌并未 带来任何的额外获益。I I I期研究NORD IC-VI I显示，西妥昔 单抗加入FLOX方案并未带来PFS或0S的获益。此外，COIN 研究也发现，西妥昔单抗联合FOLFOX或CapeOX 一线治疗 KRAS野生型的转移性结直肠癌，与单纯化疗相比，联合西妥 昔单抗并未延长患者0S（17. 0个月vs 17.9个月，P =0. 67） 或

18、 PFS （8.6 个月 vs 8.6 个月，P 二0.60） 28 目前 NCCN 指南推荐FOLFIRI联合西妥昔单抗（首次400mg/m2,之后500mg/m2,每2周重复）用于晚期或转移性结直肠癌的一线 治疗。1.6 贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种针对VEGF-A的149-KD的重组人类单克隆lgG1抗体。其可以选择性结合循环血中 VEGF,避免VEGF与细胞膜上的受体结合，抑制微血管生成， 限制肿瘤细胞的血供，降低组织间隙压，增加血管通透性， 加速化疗药物的运输，促进肿瘤内皮细胞的凋亡。AVF2107研究是一项比较单用IFL方案和IFL加用贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌的III期临床研 究。结