NSAIDS治疗AS新进展

1、强直性脊柱炎诊疗新进展强直性脊柱炎诊疗新进展炎症反应与新骨形成炎症反应与新骨形成NSAIDs应用应用张芳张芳 江苏省中西医结合医院江苏省中西医结合医院AS为一种慢性炎症性疾病为一种慢性炎症性疾病 腰背痛 关节痛 足跟痛 PGE2 TNF- IL-17 IL-23 骶髂关节炎 附着点炎 ESR CRP 症状症状 实验室实验室检查检查 影像学影像学 炎症炎症因子因子 炎症炎症炎症与炎症与AS结构损伤和功能丧失密切相关结构损伤和功能丧失密切相关K. Pavelka, et al. Clinical and Experimental Rheumatology 2009; 27: 958-963Xeno

2、fon Baraliakos,et al. Arthritis Research & Therapy 2008, 10:R104Maksymowych, W. P. Nat. Rev. Rheumatol. 2010;6:7581.v MRI显示显示L1/L2、L2/L3骨髓炎症水肿骨髓炎症水肿2年后年后X-ray该部位新骨赘形成该部位新骨赘形成2基线基线MRIX-ray60%的患者最终会发展为不同程的患者最终会发展为不同程度的残废，丧失生活自理能力度的残废，丧失生活自理能力1inflammationLoss of functionStructure damage炎症水平越高炎症水平越

3、高AS患者功能状态越差患者功能状态越差v2011年Cansu等研究，炎症指标ESR或CRP水平越高的AS患者，BASFI评分越差，CRP与BASFI呈显著正相关关系。AS和和RA不同的临床表现和药物治疗效果不同的临床表现和药物治疗效果Lories R , et al. Nat Rev Rheumatol. 2011 Oct 18;7(12):700-7. doi: 10.1038/nrrheum.2011.156.2011年natureRA以关节软骨丢失、局部骨侵蚀和系统性骨丢失为主要特征，即使临床成功控制炎症，也不会发生明显的骨修复过程DMARDs和生物制剂可阻止结构破坏，NSAIDs可有效

4、控制炎症，ASAS的结构破坏与大量的新骨形成相关，导致骶髂关节和脊柱融合NSAIDs不但可控制炎症，还可阻止结构破坏不但可控制炎症，还可阻止结构破坏，而DMARDs对中轴关节无效，TNF抑制剂虽可有效控制炎症，但不能 阻止影像学进展不同的临床表现和药物治疗效果引发对对RA和和AS发病机制的探索发病机制的探索为什么炎症在为什么炎症在RA导致骨质破坏为主，导致骨质破坏为主，在在AS却导致新骨形成？却导致新骨形成？调控调控AS新骨形成的几个关键因子新骨形成的几个关键因子“早期早期”炎症损伤炎症损伤“成熟期成熟期”炎症损伤炎症损伤骨生长因子，如骨生长因子，如BMPs，Wnt 新骨形成新骨形成 scle

5、rostinDickkopf（DKK)-1 BMPs、Wnt 促进骨生成 DKK-1、sclerostin是Wnt 拮抗因子启动修复过程Maksymowych WP, et al. Disease modification in ankylosing spondylitis. Nat. Rev. Rheumatol.2010;6:75-81.TNFAS患者，患者，DKK-1 (Wnt拮抗剂拮抗剂) Wnt (促进新骨形成促进新骨形成)Lories R , et al. Nat Rev Rheumatol. 2011 Oct 18;7(12):700-7. doi: 10.1038/nrrheu

6、m.2011.156.组织损伤？炎症反应？细胞应激反应？祖细胞DKK-1和和sclerositn表达表达软骨细胞软骨细胞分化软骨细胞肥大替代细胞外基质骨/成骨细胞软骨内成骨膜内成骨软骨化生AS或其他SpAs新骨形成？祖细胞成骨细胞软骨样细胞WntsBMPsWntsBMPs抑制2011年nature前列腺素通路与前列腺素通路与Wnt信号通路存在交叉信号通路存在交叉PGE2DKK-1 (Wnt负性调节因子负性调节因子) Wnt(促进新骨形成促进新骨形成)v 前列腺素前列腺素E2可下调可下调DKK-1及及sclerostin水平，进而水平，进而增强增强Wnt通路的活性通路的活性v 抑制前列腺素可以阻

7、止抑制前列腺素可以阻止AS新骨形成新骨形成Bonewald LF,et al. Bone . 2008;(42):606-615. NSAIDs影响新骨形成的分子机制影响新骨形成的分子机制nNSAIDs可以减少前列腺素的合成，而前列腺素E受体4（PTGER4）基因与AS有关。敲除前列腺素E4受体可以抑制小鼠的骨吸收，而NSAIDs可以通过抑制前列腺素的生成而影响这一作用n另外，前列腺素E4还可以诱导骨髓中的脂肪形成新骨，并可能在骨赘形成中扮演关键角色NSAIDs通过抑制通过抑制COX-2，抑制炎症相关，抑制炎症相关PGE2的产生的产生2年临床研究证实，持续应用具有阻止年临床研究证实，持续应用具

8、有阻止AS新骨形成作用新骨形成作用 Sieper J, et al. Arthritis & Rheumatism 2008; 58( 3) : 649656炎症炎症(波动性波动性)阶段阶段2a阶段阶段3阶段阶段2b阶段阶段1RAAS骨质破坏骨质破坏(波动性波动性)炎症减弱炎症减弱骨修复启动骨修复启动骨质增生骨质增生(韧带骨赘韧带骨赘)炎症持续性磨损骨质的破坏（波动性）RA结构破坏的评分结构破坏的评分(Sharp)AS结构破坏的评分结构破坏的评分（mSASSS）AS：强直性脊柱炎，：强直性脊柱炎，RA：风湿性关节炎，：风湿性关节炎，mSASSS：修订的：修订的Stoke强直性脊柱炎脊柱

9、评分；强直性脊柱炎脊柱评分；AS分为三个阶段：急性炎分为三个阶段：急性炎症期，然后是磨损性破坏和骨质增生性修复；症期，然后是磨损性破坏和骨质增生性修复；AS的结构破坏评分主要参考骨质增生，而的结构破坏评分主要参考骨质增生，而RA则关注于磨损骨质的破坏则关注于磨损骨质的破坏时间TNF炎症因子炎症因子成骨因子成骨因子NSAIDs总结总结v AS是一种慢性炎性疾病，炎症与病情及预后相关。v 在SpA ，骨修复过程主要由Wnt介导。前列腺素E2通过下调Wnt的负性调节因子DKK-1及sclerostin，进而增强Wnt通路的活性，促进新骨形成。v NSAIDs抑制前列腺素生成，具有减轻炎症和阻止新骨形成的作用。 ASAS推荐的推荐的AS治疗路径治疗路径- NSAIDs无效或疗效不佳的中轴病变直接使用无效或疗效不佳的中轴病变直接使用TNF-拮抗剂拮抗剂患者教育患者教育功能锻炼功能锻炼物理治疗物理治疗患者康复协患者康复协会会患者自助组患者自助组织织中轴病变中轴病变外周病变外周病变柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶局部注射糖皮质激素局部注射糖皮质激素TNF-拮抗剂拮抗剂止痛药止痛药手术手术 荟萃分析证实荟萃分析证实NSAID显著改善显著改善AS患者疼痛患者疼痛森