dkd首选ras阻滞剂的重要性

1、1会计学dkd首选首选ras阻滞剂的重要性阻滞剂的重要性1 Deedwania PC. Arch Intern Med. 2000; 160(11):1585-942 George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13Lupi et al 2006 人胰岛中存在RAS分子，其表达对葡萄糖水平敏感，ACEI、ARB保护人胰岛细胞不受糖毒性影响，改善氧化应激Furuhashi et al 2004RAS阻断改善胰岛素敏感性Muller et al 1997Frossard et al 2000抑制血管紧张素酶对骨骼肌有保护作用，促进葡萄糖跨毛细血管转运Fo

2、lli et al 1999血管紧张素II通过干扰胰岛素受体底物-1相关的P13K活性的增加，导致胰岛素抵抗Vascular Health and Risk Management 2008:4(4) 787803传统观点RAS系统是一种在循环系统中发挥作用的神经内分泌系统最新进展机体多处组织、细胞内存在自分泌、旁分泌RAS系统循环循环RASRAS组织组织RASRASCurrent Opinion in Nephrology and Hypertension 2006, 15:81390%的ACE存在于组织中，参与局部血管紧张素II的合成血管内皮中 心、肾、脑、肾上腺实质中90%90%组织组织A

3、CEACECardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160Arch Intern Med. 1993;153:937-942组织器官组织器官组织组织RASRAS系统的功能系统的功能肾脏肾血流量、GFR、肾小球血流动力学、钠重吸收 血管血管张力、血管增生心脏心肌代谢、增生、收缩力脑渴感、行为、血压、加压素和无羟色胺释放高血糖状态激活组织RAS靶器官损害心脏血管内皮肾脏CKDESRD CVDCKD人群同时面临人群同时面临ESRD和和CVD双重威胁双重威胁CKD患者在发展到患者在发展到ESRD之前可能已死于之前可能已死于CVD并发症并发症Hostett

4、er T. N Engl J Med. 2004;351:1344-6.1898在肾脏提取物中发现升压物质在肾脏提取物中发现升压物质(肾素肾素)1934犬肾动脉狭窄诱发高血压1940肾素是产生升压激素的肽酶1952从血液中分离出血管紧张素1954确定血管紧张素I和II1972首个肽类ACEI问世1977首个非肽类首个非肽类ACEI问世问世1989发现血管紧张素1-71991克隆AT1受体2000克隆克隆ACE2血管和心脏重塑心肌梗死高血压合并慢性肾衰多器官衰竭恶性高血压参与多种器官、系统病变参与多种器官、系统病变Unger T. Am J Cardiol 2002;89(suppl):3A10

5、A.动脉粥样硬化动脉粥样硬化LVHLVH危险因素危险因素(HT, LDL(HT, LDL,DM,DM等等) )心肌缺血心肌缺血冠脉血栓形成冠脉血栓形成心肌梗塞心肌梗塞重塑重塑心室扩张心室扩张心衰心衰心律失常心律失常& &心肌缺失心肌缺失终末期心脏病终末期心脏病CADCADANG II猝死 心脏中的组织ACE来源(病变时) 心肌细胞心脏成纤维细胞心肌周围的血管内皮细胞心脏间质内炎症细胞病理作用心肌细胞肥大、增生 成纤维细胞肥大、增生 胶原形成 诱导心肌细胞凋亡 AngII AngII Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160

6、Arch Intern Med 1993;153:937-942高血压 高血糖心肌梗死、心肌损伤容量负荷过重瓣膜功能障碍全部或节段性室壁张力心脏ACE表达局部合成血管紧张素II心脏重塑(增生/扩张)对照高水平葡萄糖605%605%P0.05血管紧张素II (%对照)新生大鼠心室心肌细胞在无血清的培养基中孵育，暴露于高水平葡萄糖高水平葡萄糖培养基使心肌细胞裂解物中的AngII水平较对照组升高605605%心肌细胞内存在RAS系统；葡萄糖可激活心肌内RAS系统Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007.293:939-948对照高水平葡萄糖59%59%P0.05血管紧

7、张素II (%对照)新生大鼠心室成纤维细胞在无血清的培养基中孵育，在有/无坎地沙坦的情况下暴露于高水平葡萄糖高水平葡萄糖培养基使心脏成纤维细胞裂解物中的AngII水平较对照组升高5959%心脏成纤维细胞内存在RAS系统；葡萄糖激活心肌内RAS系统Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008;294:1675-1684高血糖状态激活组织RAS靶器官损害心脏血管内皮肾脏对于体重对于体重70kg70kg的个体来说：的个体来说：血管内皮细胞覆盖的面积达700m2700m2 血管内皮细胞的重量达1-1.5kg1-1.5kg血管内皮细胞中的血管内皮细胞中的AngIIAngII：

8、是内皮细胞合成、释放最重要最重要的血管活性物质可保持血管收缩与舒张之间的平衡，维持血管运动张力Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160内皮细胞ACE 表达Ang II合成内皮素1（强血管收缩剂） PAI-1打破血管纤溶平衡氧化应激VSMC移行促炎分子表达血小板聚集 NO缓激肽血管收缩血管收缩炎症反应炎症反应血栓形成血栓形成高脂血症、高血压、糖尿病心血管事件Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160内皮受损”血管内皮中NO与Ang II的失衡让学术界开始关注针对针对AIIAII策略策略的

9、治疗作用：既干预内皮功能异常”Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160高血糖状态，肥胖激活组织RAS心脏血管内皮肾脏靶器官损害系统性RAS的研究未能未能取得一致结论肾组织局部RAS作用得到认同得到认同：在糖尿病患者以及糖尿病模型中均被激活Ang II系膜细胞肥大、增生肾小球上皮细胞改变肾小球滤过屏障的通透选择性小管细胞肥大、凋亡糖尿病肾病The Scientific World JOURNAL 2008;8:434445血压达标血压达标降压以外的作用降压以外的作用治疗治疗心血管心血管危险危险血压血压Adapted from DahlofA

10、dapted from Dahlof抑制组织RAS 新发糖尿病Hypertension Research 2009; 32: 229237 高血压 炎症反应 氧化应激 细胞增殖 重塑 醛固酮分泌 血管收缩 内皮功能 血管扩张 分化保护血管保护血管 增生 纤维化 房颤 重塑 氧化应激 心脏功能保护心脏保护心脏内皮中层的变化内皮中层的变化(%)(%)内膜中层厚度在第内膜中层厚度在第3 3年时自基线的变化年时自基线的变化7.9 %1.7 %p0.059876543210阿替洛尔阿替洛尔 (n=22)(n=22)氯沙坦氯沙坦 (n=23)(n=23)Suganuma E, et al. J Am So

11、c Nephrol.2006;17: 433441单侧肾切除小鼠接受氯沙坦或肼苯哒嗪治疗单侧肾切除小鼠接受氯沙坦或肼苯哒嗪治疗1212周周CVF =胶元容积分数胶元容积分数轻度胶元纤维化轻度胶元纤维化重度胶元纤维化重度胶元纤维化ARB抑制胶原合成和心肌纤维化抑制胶原合成和心肌纤维化ARBARB有效逆转向心性有效逆转向心性LVHLVH氯沙坦可使氯沙坦可使47.4%患者患者LVMI恢复正常，向心性恢复正常，向心性LVH比例从比例从38.9%降至降至6.7%向心性向心性LVH的危险性比离心性的危险性比离心性LVH高高38.9%6.7%47.4%-14-14-8-8-5-5-2-2-18-18-15-

12、15-12-12-9-9-6-6-3-30 0LVMILVMI与基线的变化与基线的变化g/Mg/M2 2氯沙坦方案氯沙坦方案(n=121) (n=121) 卡维地洛方案卡维地洛方案(n=114)氨氯地平方案氨氯地平方案(n=114)依那普利方案依那普利方案(n=114)+ +* * P0.001, + P0.01 P0.001, + P0.01 与基线相比与基线相比* *ARBARB降低降低LVMILVMI优于氨氯地平和卡维地洛优于氨氯地平和卡维地洛Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-Tedesco, et al. J Clin Hypert

13、ens 2006;8:634-641641 P0.05 P0.05 与氨氯地平和卡维地洛相比与氨氯地平和卡维地洛相比主要终点相对危险降低%63%63%* *51%51%* *心肌梗死心肌梗死全因死亡全因死亡62%62%心血管事件心血管事件3项研究荟萃分析结果：ABCD、CAPPP、FACET；*P0.001 vs. 其他类降压药物; *P=0.01 vs.其他类降压药物J Am Coll Cardiol 2005;46:821 6心血管复合终点发生率心血管复合终点发生率% %Berl T, et al. J Am Soc Nephrol 2004, 15: S71-76LIFELIFE研究研究

14、氯沙坦氯沙坦 (n=400)(n=400)P=0.031阿替洛尔阿替洛尔 (n=609)(n=609)25%25%P=0.00231%31%心血管死亡发生率心血管死亡发生率% %1 13 34 45 52 2年房颤复发比例房颤复发比例 % %随着药物剂量增加随着药物剂量增加ARBARB组组房颤复发比例显著降低房颤复发比例显著降低5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mgFogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:46Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:465050All

15、 cause mortalityAnnual event rate % Hazard ratiosAll participants 4% (-9 to 16) Placebo 4% (-15 to 20) Per-Ind 5% (-15 to 22)Relative riskreduction (95% CI)FavoursIntensiveFavoursStandardHazard ratio0.51.02.0BP armGlucose armAll participants 14% (2 to 25) Standard 13% (-4 to 28) Intensive 15% (-3 to

16、 29)Hazard ratio0.51.02.0Relative riskreduction (95% CI)FavoursPer-IndFavoursPlaceboStandardIntensivePlaceboPer-Ind2.011.941.751.651.51.71.92.12.3P for interaction=0.902.011.941.751.65RRR 18%, P=0.04BPGlucoseStandardIntensivePlaceboPer-Ind1.141.020.890.870.70.91.11.3Cardiovascular deathAnnual event

17、rate % Hazard ratiosP for interaction=0.62BP armAll participants 18% (2 to 32) Standard 22% (0 to 40) Intensive 14% (-11 to 34)Hazard ratio0.51.02.0Relative riskreduction (95% CI)FavoursPer-IndFavoursPlaceboAll participants 7% (-11 to 23) Placebo 11% (-14 to 30) Per-Ind 2% (-28 to 25)Relative riskre

18、duction (95% CI)FavoursIntensiveFavoursStandardHazard ratio0.51.02.0Glucose arm1.141.020.890.87RRR 24%, P=0.04BPGlucoseShahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630月月蛋白尿与基线的变化蛋白尿与基线的变化% %0 0121224243636484860604040202

19、00 02020404035%35%P0.001P0.00131%31%P0.001P0.00139%39%P0.001P0.00135%35%P0.001P0.00129%29%P0.001P0.0013 3个月个月3.53.5年年1 1年年6 6个月个月安慰剂安慰剂+ +常规治疗常规治疗科素亚科素亚+ +常规治疗常规治疗月月0 012122424363648480 0101020203030安慰剂安慰剂+ +常规治疗常规治疗科素亚科素亚+ +常规治疗常规治疗P (+ CT)P (+ CT)L (+ CT)L (+ CT)751751714714 625 625 375 375 696976

20、2762715715 610 610 347 3474242Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86. Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86. 28%28%P=0.002P=0.002RENAALRENAAL研究研究ESRDESRD发生率发生率% %RENAALRENAAL研究研究ARBARB有效降低有效降低ESRDESRD危险危险DahlofDahlof B, et al. Lancet 2002; 359: 995-1003 B, et al. Lancet 20

21、02; 359: 995-1003Lindholm, et al. J Hypertens, 2000; 20: 1879-1886.药物类别药物类别糖尿病糖尿病(OR)(OR)95% CI 95% CI p p ARBsARBs0.570.570.46-0.720.46-0.720.00010.0001ACEACEI I0.670.670.56-0.800.56-0.800.00010.0001CCBCCB0.750.750.62-0.900.62-0.900.0020.002安慰剂安慰剂0.770.770.63-0.940.63-0.940.0090.009 受体阻滞剂受体阻滞剂0.900

22、.900.75-1.090.75-1.090.300.30利尿剂利尿剂 ( (参照药参照药) ) 1.001.00Elliott WJ, et al. Lancet 2007; 369: 201-7.JNC7JNC72009ESC/ESH高血压指南高血压指南中国慢性稳定性心绞痛治疗指南中国慢性稳定性心绞痛治疗指南2007稳定性心绞痛指南稳定性心绞痛指南2007不稳定心绞痛不稳定心绞痛/NSTEMI指南指南2007 STEMI指南指南 糖尿病合并高血压患者是使用RAS阻滞剂的强制性适应症之一 RAS阻滞剂是糖尿病合并高血压患者的首选降压药物 所有存在心衰、左室功能不全、高血压或糖尿病的患者均应持

23、续服用ACEI(IA)George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-132008ASH2008ASH高血压伴糖尿病治疗建议高血压伴糖尿病治疗建议有效降压，使有效降压，使更多糖尿病患者更多糖尿病患者降压达标降压达标提供更有效的提供更有效的靶器官保护靶器官保护提供更安全的提供更安全的靶器官保护靶器官保护优化目标优化目标130/80130/8090%的ACE存在于组织中，参与局部血管紧张素II的合成血管内皮中 心、肾、脑、肾上腺实质中90%90%组织组织ACEACECardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-1601898在肾脏提取物中发现升压物质在肾脏提取物中发现升压物质(肾素肾素)1934犬肾动脉狭窄诱发高血压1940肾素是产生升压激素的肽酶1952从血液中分离出血管紧张素1954确定血管紧张素I和II1972首个肽类ACEI问世1977首个非肽类首个非肽类ACEI问世问世1989发现血管紧张素1-71991克隆AT1受体2000克隆克隆ACE2血管和心脏重塑心肌梗死高血压合并慢性肾衰多器官衰竭恶性高血压参与多种器官、系统病变