感染性结石的病因

1、感染性结石的病因Document number : PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998泌尿系感染性结石的病因、诊断和治疗孙西钊吕建林综述叶章群审校泌尿系结石主要分为两类：代谢性结石和感染性结石，其中，感染性结石 约占5%15%。早在公元前4世纪，希伯格拉底就认为尿石形成与尿路感 染有关。上世纪初，Brown提出了细菌分解尿素引发成石的观点。1925年， Hagar等人报道了一种可水解尿素的细菌蛋白，即尿酶。翌年Sumer从刀豆中 成功地分离出尿酶并因此获得诺贝尔奖。在无抗生素的年代，感染性结石引起的死亡率高、复发率高、肾功丧失率 高，因此被称作“恶性结石病尽管当今的微创技

2、术使尿路结石的治疗更为 安全有效，但若对这种特殊结石缺乏足够的认识，它反而有可能会成为体外碎 石和体内碎石的“陷阱"，术后导致严重的尿源性脓毒症(urosepsis),甚至因感 染性休克而致死亡。因此，在临床工作中对其应引起高度的警惕。一、理化特点感染性结石简称感染石，其矿物学成分是鸟粪石，化学成分是六水磷酸钱 镁(MgNH4PO46H2O)。早期的化学分析示其是由三个阳离子(Ca?' Mg2 NH")和一个阴离子结合而成，故在当时又称之为三价磷酸盐结石。这种结石 成分须在腺酶微生物的作用下才能生成，所以有时亦称其为腺酶石。此外，虽 然在当今文献中常把感染性结石称作

3、磷酸钱镁结石或鸟粪石结石，但因其必然 混合碳酸磷灰石(CaioP046C03)成分，并且碳酸磷灰石在含量上往往多于磷 酸鞍镁，所以这些术语是片面而不确切的。完整的名称应为磷酸钱镁/碳酸磷灰石结石。在临床概念上应当注意，感染性结石是感染引起结石，它不同于结石 引起感染。后者多由大肠杆菌所致，而大肠杆菌一般不会产生腺酶。感染性结石的物理性质与其内在结构有关。在偏光显微镜下，其结晶发育 不良，自形程度差，排列不整齐，这提示其生长迅速。结石内部存在大量的空 隙，其中“停泊”着大量的解腺酶细菌。感染石质地疏松易碎，密度为 1587kg/m3.纵波速度2.798km/s(纵波声阻4.440kg/m2*s*

4、106 ；杨氏模量,韦氏 硬度作者单位南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科210008E-mail :.断裂韧性56kPa»m血；压力性材料破坏强度8MPa,张力性材料破坏强度。 由于感染石上的这些声学特性和机械特性低于一般代谢性结石，其阻抗变形力、 扭曲力和延展力的能力较弱比较容易被冲击波粉碎。二、成石机制感染性结石形成的先决条件是腺酶阳性细菌引起的持续性尿路感染。腺 酶可将尿中的尿素分解为氨和二氧化碳(1).进而形成钱离子，同时使尿液呈 碱性。这两者是引发成石的必要条件。其反应式如下：腺酶+ H2OH2N-CO-NH2C氨水解为鞍离子后，又水合成氢氧化钱。由于后者属于强碱，可使尿p

5、H 值明显升高，当pH值达到时，钱离子可与尿中的磷酸根及镁离子结合成磷酸 钱镁(2) opH>6H2O + Mg?* + NH" + PO43_MgNH4PO4 6H2C? (2)pH<来自尿素的二氧化碳还原为碳酸氢盐，尿液趋向碱化，如果尿pH值达 到，它将会与尿中的阳离子结合，形成碳酸磷灰石（3）。pH>CO.r + lOCa" + 6P043 CaioP046C03 （3pH<感染性结石的形成也遵循着一般的成石规律，即晶核形成一晶体生长-晶 体聚集-晶体滞留在尿路中最终形成临床结石。腺酶将尿液中的尿素分解 后，随着氨和二氧化碳的持续产生，使尿pH

6、值维持在之间，这样可使磷酸 钱镁结晶和碳酸磷灰石结晶不断形成。这种感染石的特点是生长迅速，一般在 4 6周即可成石。但若尿液发生酸化，pH值低于时，这些结晶将不再形成，并 且开始溶解。三、病原体学在引起尿路感染的病原体中，约有1/3是由产生腺酶的微生物（真菌、细 菌、支原体）所致，但主要是细菌，最常见的是变形杆菌属、克雷白杆菌属、 假单胞菌属和葡萄球菌属。虽然大肠杆菌属是最常见的尿路感染致病菌，但仅 约大肠杆菌能够产生腺酶，故其不是导致感染石的主要致病菌（,）。“磷酸鞍 镁-磷灰石尘粒”多在细菌外围形成，进而促进结晶生长。菌体内外均可形成结 晶。单纯磷灰石结晶多在菌体内形成，细菌解体后所形成的

7、微石可以作为结石 的核心。而菌体外生长的结晶可沉积于细菌形成磷酸盐覆盖物，这样封闭于结 石内的细菌就成为感染复发的源头。感染石形成较快，体外研究表明，奇异 变形杆菌在2 4小时之内就可促发磷酸钱镁结晶形成。解腺酶细菌产氨后水解成的钱离子与保护尿路上皮的葡胺聚糖的电荷具有 亲和力，从而可使葡胺聚糖的亲水性发生改变。钱离子与葡胺聚糖上的硫酸 根离子相互吸引，可促使成石晶体粘附于尿路上皮进而继续増大。在尿中成石 相关离子过饱和状态下，这些晶体快速聚集并形成结石。引起泌尿系感染的解 腺酶细菌可能来源于肠道，是共生菌，属条件致病菌。此外，腺酶腺原体也可 能是一种引发感染石的病原体。腺酶有质粒编码，并能在

8、细菌体之间相互转 移。解腺腺原体的生长对尿素有专性需求和特殊培养条件。四、临床表现感染石多发生于尿路感染持续或反复发作的患者。由于女性尿路感染多 见，其感染石的发生率高于男性，两者之比为2 : lo尿石症的一般发病高峰在 30-50岁，而感染石多发生在60岁以上的老年人，尤其是伴有糖尿病者。感 染石大都发生在肾脏，很少发生在输尿管，发生在膀胱者多与尿道梗阻、神经 源性膀胱和长期留置导尿管有关(7)。感染石主要表现为由肾盂肾炎引起的症状，但亦有不少患者无症状。肾盂 肾炎一般表现为发热和膀胱刺激症状。急性肾盂肾炎及肾积水有时可导致肾积 脓或肾周脓肿。黄色肉牙肿性肾盂肾炎偶尔亦可发生，表现为充满巨噬

9、细胞和 单核细胞的肉芽组织取代了肾实质，其中超过1/4的病例可能无任何症状，只 是偶然发现的，易与肾盂肿瘤相混淆。感染石的另一重要表现是由结石引起的症状，主要包括腰痛和血尿，但很 少引起肾绞痛。感染石的生长速度极快，最快者46周就可充满整个集尿系 统，形成鹿角形结石。据国外一般报道，大约3/4的鹿角形结石是感染性结 石，其余1/4是其它各种代谢性结石，所以鹿角形结石几乎成了感染性结石的 代名词。但据南京鼓楼医院调查，结果几乎相反，感染性结石只占1/4,而 其余3/4为代谢性结石患者的尿液分析可见尿中有脓细胞和红细胞。尿pH值大于，同时可见磷 酸钱镁结晶。若尿培养发现解腺酶细菌，如变形杆菌，则是

10、提示感染石的有力 证据。因为感染性结石的含钙量较少，所以肾结石的X线呈现半透光鹿角形或 部分鹿角形结石影，而且其“鹿角”比较锐利。膀胱结石可显现为同心层状钙化 影。在静脉尿路造影片上结石可呈负性影像。感染石的最终诊断依据是结石成 分分析。五、治疗方法感染性结石的治疗方法应以外科治疗为主，目标是完全清除结石；药物治 疗为辅，只是用于外科治疗后残石的溶石治疗，或是用于不宜外科治疗者。一、外科治疗外科治疗包括体外碎石、体内碎石及开放手术。术前应严格控制尿路感 染，目标是尿中脓细胞和细菌转阴。尽管如此，仍然存在尿源性脓毒症风险， 可能是术中结石粉碎后内在的细菌释放并被吸收入血所致。1、冲击波碎石（SW

11、L）SWL是当今治疗结石的首选方法，也可以用于体积较小的感染性结石。但 SWL般不可单独用作鹿角形结石的治疗，这是因为其清石率较低，大约 18%-67%,术后不仅可能导致石街，而且可在其梗阻的基础上因结石内细菌 外渗引起肾积脓和脓毒症。然而，由于SWL是创伤最小的外科方法，它可配合 其他方法（如体内碎石）来治疗鹿角形结石。根据笔者经验，由于感染性结石 松脆易碎，即使为完全性鹿角形结石，如果结石总体负荷不大（小于2cm）, 仍可在有效的抗生素屏蔽下，事先放置双J管后试行SWL分期治疗。如果首期 碎石和排石效果均满意，而且未发生严重尿路感染或石巷，可间隔2至3周后 复震。结石粉碎后沉入下盏的残片可

12、行体位倒置法将其排岀（3）。与成人相比，儿童鹿角形结石似乎更适合SWL治疗，这是因为结石 负荷较小；（冲击波的组织穿透性较好；输尿管弹性较大，不易发生梗阻和 石街。Orsola等人单用SWL治疗了 14例儿童（14个月13岁）鹿角形结石 ，在平均2期SWL后，清石率达73%。另有Lottmann等人治疗了 5个月至 2岁的儿童鹿角形结石“，清石率达,术后未发生严重并发症，肾功能扫描 未示肾功下降。因此认为，SWL可以作为儿童鹿角形结石的治疗选择。2、经皮肾穿刺碎石（PCNL）尽管在过去的廿年里PCNL已经成为治疗鹿角形结石的最基本的方法，但 其仅有两项是基于前瞻性随机研究。第一项是1997年M

13、eretyk对50例鹿角形 结石进行的研究），其中27例行SWL, 23例行PCNLO结果表明，PCNL组 的结石排净率是SWL组的3倍，而且PCNL组的并发症及辅治率也低于SWL 组。第二项是2005年Kohlang等人的研究（，患者79例，共貂枚鹿角形结 石，随机分为PCNL组（43例）和开放手术组（45例），术后3个月结石排净 率分别为70%和82%.但PCNL的优势是输血率和并发症较低，手术时间、住 院时间及重返工作时间较短。从总体上讲，PCNL治疗鹿角形结石清石率较 高，并发症较轻，是一种安全、有效的微创疗法。PCNL术后残留结石至今仍是一个重要问题。这些残石不仅可以引起结石 复发，

14、而且也是引起尿路反复感染的因素。通常可行2期PCNL来清除残石， 在上世纪九十年代，曾一度流行“三明治”疗法，也就是PCNL-SWL-PCNL来联 合治疗鹿角形结石，藉以提高清石率，但因其清石效果不如单用PCNL,所以 这一方法如今已不常用，2004年的AUA指南强调，PCNL是最基本也是最 后的清石手段。为进一步提高PCNL的疗效，尤其是对于复杂的分枝状结石， 有几项技术现已引入实际应用，包括PCNL联合使用软性输尿管镜.使用更软 的软性肾镜、采用更多通道PCNL,以及三角入路技术等,3' 14- ,5* ,6> o3、非萎缩性肾切开取石术（AN）随着各种结石微创性治疗技术的引

15、入和应用，曾是鹿角形结石治疗金标准 的开放式手术在国外现已降至1 %2%。然而，AN对于鹿角形结石的治疗 目前仍有一定的地位。多项研究显示，在一些有选择的鹿角形结石的病例中， 这一手术优于其他各种微创疗法。Assimos报道了伴不同程度肾积水的结石的 治疗结果，：,7）,采用AN治疗组的清石率为89% 100%,而采用PCNL或附加 SWL组的清石率仅为12%25%。Esen也同样报道了部分性和完全性鹿角形 结石的治疗结果（，AN组的清石率为80%,而PCNL加SWL组的清石率为 50%。Morey采用改良式AN治疗了 15例（16枚）完全性鹿角形结石，因 为结石情况非常复杂，无法实行内镜手术

16、。结果表明，清石率为81%,未发生 严重并发症，术后肾核素造影检查显示术后肾功能变化轻微（38%对42%）。般而言，肾结石的开放式手术后残石率一般在15%左右，6年后，结石 复发率大约30%,尿路感染复发率大约40%。根据2004年AUA鹿角形结石治 疗指南，大多数鹿角形结石的治疗应首选PCNL,而不是开放式手术。开放 式手术（AN）的指征只是一种非常状态下的替代治疗，主要适用于结石体表面 积大于2500mm、集合系统重度扩张、UPJ或盏颈狭窄，PCNL加SWL的应用 次数预计过高、肥胖以及顺依从性差的患者。二、药物治疗因为尿路内的感染性残石常可导致尿路感染的持续存在或反复发作，从而 引起结石

17、再发或残石增大，形成病态循环，所以当结石分析确定为感染性结石 后，就应立即采取积极有效的药物治疗，主要包括控制感染、尿液酸化和抑制 产氨，目的是预防结石复发和促使残石溶解。1、控制感染抗生素治疗的目标是使尿液达到无菌水平，防止感染性成石成分处于过饱 和状态。体外和体内的研究均表明，感染石可在无菌尿液中部分溶解。然而在 许多情况下，细菌存在于结石内部的间隙内，如果残石大于lcm,抗生素不易 向内渗透，使其难以达到无菌状态。据Beck等报道，超过5mm的残石， 即使应用细菌敏感的抗生素，仍有78%呈现结石进行性生长。此外，一些磺胺 类，咲喃类等抑菌性的药物一般很难彻底消除残存感染。因此，彻底清除残

18、石 或至少将其充分粉碎是有效控制尿路感染和结石复发的前提条件。在肾功能正常状态下，与血清抗生素浓度相比，尿中其浓度可浓缩10到 100倍，这是因为药物敏感试验是基于血清抗生素浓度，所以某些细菌耐药的 抗生素在尿中照样可达到杀菌或抑菌的浓度。临床上常用的青霉素和氨节青 霉素虽在常规药物敏感试验中可能是耐药的，但仍能起到很好的治疗效果。当 其尿中浓度达20pg/ml时就可有效控制90%的各种变形杆菌。标准的口服氨节 青霉素(250mg, Q6h)治疗方案能使尿中药物浓度达到150 300Pg/mlo因为 采用一般非特异性抗生素很难奏效，所以应根据尿培养来选用特异性药物并需 长期服用才能达到根除感染

19、的目的，即使尿液达不到完全无菌水平，也可将细 菌腺酶的产量减少99%,从而抑制结石再发和延缓生长感染性结石抗生素疗法的应用周期较长。开始可全量治疗2周，一至2周 后尿液就可达到无菌状态。然后将剂量减半并维持3个月，同时每个月做尿培 养。在此期间，如果患者有感染复发迹象或尿中有细菌生长，应将抗生素重新 调整到治疗性剂量。然而，长期使用抗生素可能会使体内细菌耐药或菌群失 调，因此，对于无法手术或术后残石者，最好采用长期少量式抗生素治疗，但 这只是抑制结石生长，而非溶解结石。但亦有人认为，长期使用抗生素治疗并 非上策，最好使用其他疗法，如尿液酸化。长期间断性细菌学监测也很有必 要，中止抗菌治疗后应每

20、月复查一次，3个月后改为每季复查一次，维持一 年。2、酸化尿液感染性结石成分的溶解高度依赖尿液的pH值。体外研究表明，在酸性状 态下，感染性结石pH值低于时溶解度増加。感染性结石尿液酸化的目标位是 pH值有利于溶解残石和防止新结石形成,同时亦可强化抗生素的杀菌效 果。左旋蛋氨酸是一种有效的酸化剂，它可经左旋半胱氨酸代谢为氢离子和硫 酸根。因为这一生理性酸化过程主要是在肾脏内进行的，所以它对全身的酸碱 平衡干扰不大。尿中氢离子升高可补充尿液的酸化成分，在用1500mg左旋蛋 氨酸单一剂量治疗8h后，尿液pH值可显着降至而且其酸度能保持24h° Hesse对19例活跃性感染石患者用左旋蛋

21、氨酸治疗(21) . 10年期间复发者仅 10%。而经验表明，维生素C的酸化功效有限，氯化鞍可致高氯性酸中毒.所 以这些酸化剂对于长期尿液酸化并不能奏效。3、抑制产氨尿素分解后产氨是感染性结石形成的主要原因。抑制腺酶活性能阻止结石 生长，或防止新结石形成。但不能去除已生长的残石，乙酰氧月亏酸（AHA, 菌石通）在化学结构上与尿素相似，能通过竞争性方式来特异性抑制细菌的腺 酶活性。AHA的首期剂量为250mg, Bid,连服34周。如果患者能够耐受这 一剂量，可将剂量増加至250mg, tido AHA与抗生素联用时有协同作用，可増 强尿液中的杀菌效果。长期服用AHA与服用抗生素的疗效相同。即使在停 用抗生素后也应继续服用AHA,虽然AHA并不干扰细菌生长，但它能降低结 石复发的风险。参考文献1、BichlerKH,EipperE,NaberK,、RahmanNU,MengMV,、孙西钊主编医用冲击波. 北京:中国科学出版社,2006.4、HealyKA.、MillerNL,EvanAP