第六节 电荷密度分布

1、6.1 正电中心与负电中心ClClClH +C- NHNMeCH2SCH2CH2NHCNHCH3NCNH+NHNMeCH2SCH2CH2NHCNHCH3NCN+2带有氨基(如多巴胺)或胍基(如西咪替丁)可与质子结合而成阳离子，可与受体或酶蛋白中的谷氨酸，天冬氨酸的羧基产生静电结合 血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦 安定药氯氮卓(chlordiazepoxide) 正电中心 ：药物分子中某一原子如与几个拉电子基团相连，其电荷密度势将有较大降低，可视其为药物的正电中心。如CCl3、CF3、NO2、CN、COR、COOR、SO2R、OR、SR. HClClClNHNH2OSNH2NH2OOCH2CH2N(

2、C2H5)2OHC6H5OCH2CH2N(CH3)2C6H5CH3CH2CH2CHC2H5COCOCH3NHNHOONH2 + + + +rr氯 仿（ 全 身麻 醉)苯 海拉明 (抗过敏 )戊 巴 比 妥(催眠 ) 鲁 卡 因 （局 部 麻 醉） 普异烟肼 (抗结 核) 氨苯 砜(抗麻 风 )NHNOHOH+H+N(C3H7)2HON (C3H7)6NH6OHDPAT多巴胺受体激动剂 C6H5CH2CH2CHNHCH2CHOHCH3OHCONH2CONH2C6H5CH2CH2CHNHCH2CHOHCH3NH降血压药拉贝洛尔 儿茶酚胺的代谢途径之一为第3位羟基甲基化， 由儿茶酚-氧位-甲基转移酶

3、(catechol-O-methyltransferase, COMT) (COMT)所催化，如多巴、肾上腺素的代谢。FOHOHCHOHCH2NH21 234+ 5氟去甲肾上腺素 甲基化速率 5-F/5-H 14倍5-氟多巴代谢甲基化速率为多巴的10倍，5-氟多巴胺为多巴胺的20倍 儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂作为新一代抗帕金森病（PD）药物，近年来用于临床的包括在脑内及周围血中起作用的托卡朋（tolcapone）、在血中起作用的恩他卡朋（entacapone）等。这类药物通过抑制COMT酶阻止左旋多巴转变为3-o-甲基多巴和抑制多巴胺的降解，增加其可利用度而达到治疗目的。托卡

4、朋和恩他卡朋作为抗PD药物于1998年通过美国FDA。 OHOHCHOHCH2NH2F+6氟去甲肾上腺素 ZCNHCHC NH CH C =OOR2OR1OnH+CCHC NH CH C =OOR2OR1OCH2底物(血管紧张素I片段) CHC NH CH C =OR2OR1OCH2SH治疗高血压的血管紧张素转化酶抑制剂:抑制剂(替普罗肽片段) 抑制剂(卡托普利) OI50 =2.8HS CH2CH2CH2C NHCOOHHS0.70COOHC6H5CHCCH2CH2OI50 =O11CH2CH2CCH2CH2COOHI50 =OHS1100CH2CH2CH2CH2CH2COOHI50 =HS

5、720CH=CHCH2CH2CH2COOHI50 =HS卡托普利的类似物:NOOHCH3+Fe+3NCH3CH3NCH3CH3OFeOOONCH3CH3OO3去铁吡酮(desferriprone, CP20) NCH2NH CC2H5SO2NH2OCH3OClNHO(CH2)3 C F112O 2舒必利 氟哌啶醇 抗精神病药物NOCH2NCH3C2H5O12HNNOHN(CH2)3CHFF12吗茚酮 匹莫齐特NNNNNH2123456789HHNNNNH2NHO1.5941.593OHNNNNH1.581分子的第9位氮的电荷密度对化合物的生物作用有很大影响，因为这位置是与核糖结合的部位。天然嘌

6、呤碱的N9的电荷密度在1.571.59，有抗癌作用化合物的N9在1.571.60, 与天然嘌呤碱相近。反之，与天然嘌呤碱差异较大的化合物没有抗癌作用。腺嘌呤 鸟嘌呤 6-羟嘌呤 SOONH2NH2HSOONNH2HNNSOONNH2HNSOONNH2-0.642-0.642+0.189-0.637+0.190+0.206-0.637+0.081-0.636+0.230-0.636-0.636-0.636+0.219抑菌作用随着N的部分正电荷而增加 1919年 Langmuir提出电子等排概念 1925年 Grimm提出氢化物取代的概念,即C, N, O等每结合一个H,即与下一列原子或基团形成电

7、子等排组 1951年, Friedman将此概念从纯化学引进药物化学 电子等排体电子等排体(isostere)(isostere) :外层电子数目相同的原子或基团 。原子如O、S、Se以及F、Cl、Br 。有些原子或基团如F、OH、NH2、CH3等，组成各原子的外层电子总和相等，也属电子等排体。 生物电子等排体生物电子等排体(Bioisosteric groups)：具有相似理化性质并产生相似或者相反生理效应的基团或分子. 电性与立体性质相仿的基团如COO 和SO2NH ；SO2和Cl；环内的CHCH和S等。H2C6H5NCOClCOOCHCONHNH3+NH3CONHCHCOOClNSOH2

8、NCH2OCOCH3COOHCSCH2CONHOONSCOOHCH2OCOCH3SCH2CONHC6H5头孢噻吩(cefalothin) 卡孢噻吩(carbocefalothin ）和头孢克洛(cefaclor) 洛伐卡贝(loracarbef) 经典生物电子等排经典生物电子等排:NHC2H5OOCNHCH2CH2N(C2H5)2CNHCH2CH2N(C2H5)2NH2 普鲁卡因胺 电子等排类似物 下列两化合物的抗心律失常治疗指数相近 ：CHOCH2ONNCH3C2H5C2H5CH3NNONOCH2毛果芸香碱 电子等排体胆碱神经M受体激动剂局部给药：可将青光眼患者的眼压降低 作用时间3小时 更

9、长NNNNNH2HHNNNNNNNNHNNNNH HNNNNOHNNNNH HNNNNHNNNNSHNNNNH腺嘌呤 次黄嘌呤 6-巯基嘌呤（抗癌） CH=CH(CH2)3NHCH3(CH2)3N(CH3)2SN丙嗪 （安定） 普罗替林（抗抑郁）环等价一价原子等价XNOCO2HR1R2R3X=N 萘啶X=C 喹啉三价原子等价非经典生物电子等排非经典生物电子等排:1.可交换基团氯沙坦: 四氮唑钾与羧基H与-Si(CH3)3, -F 等2. 环与非环的替代NHNOHNClNHNOHNClCOOHNH2CNH2NNNHNGabapentin: 治疗癫痫和神经病理性疼痛Bioorganic &

10、 Medicinal Chemistry Letters 16 (2006) 23332336 硬酸的原子半径较小，原子核的有效电荷较高，不易极化，外层电子不易激发，电子与原子核的结合较紧密，但也有空轨道可资利用。它们与碱结合时，碱的电子可跃迁在其空轨道上。H、Na+、K+、Ca2+、Mg2+等符合硬酸。 软酸的原子半径较大，原子核的正电荷值较低，外层电子较易激发，价电子易于变形。RS+、Br2等可列作软酸。 原子的氧化态愈高，酸性就愈硬。RSO2+是硬酸，RS+为软酸，而RSO+的酸性居中 。 胺，醇，醚，CH3COO-等列为硬碱 硫醇，硫醚等都是软碱。 原子量愈高，电负性也愈低，碱性因也愈

11、软，例如R3P比R3N的碱性软，I-比Br- 软，Br-比Cl-、F- 软。在同周期中，族序愈低愈软。软碱至硬碱的程序为CH3-、NH-2、OH-、F-。在这意义下，CO、CH2=CH2、C6H6等都是软碱。 硬酸和硬碱可生成稳定的复合物，常以离子键结合； 软酸与软碱也可生成稳定的复合物，常为共价键结合； 软酸与硬碱或硬酸与软碱间的结合却不稳固。 胆碱酯酶的活性部位包括有丝氨酸的羟基，后者是典型的硬碱。乙酸的硬度较低，与羟基的结合不牢，因而乙酰胆碱经胆碱酯酶作用而水解后，乙酸迅即脱离酶的活性表面。反之，磷酸比乙酸更硬，与羟基结合更为稳定，磷酸基脱离羟基的速率比乙酸慢105106倍，有机磷酸酯因而是强效胆碱酯酶抑制剂。 对硫磷p