ACCAHA降低成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南

1、2013 ACC/AHA 降低成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南1指南制定背景指南制定背景n2013年11月12日，ACC/AHA公布了治疗胆固醇以降低成人动脉粥样硬化心血管风险的新指南，致力于更大程度降低ASCVD事件风险n新指南替代了预期中的ATP IV，与ATP 相比发生了实质性的改变，围绕降低ASCVD风险的胆固醇治疗，不针对血脂代谢紊乱进行百科全书似的介绍nATP IV的所有16位专家加入到了AHA/ACC指南的专家组团队n新指南是基于 “最高质量”循证证据仅限于评估ASCVD临床预后的RCTs、系统性回顾或荟萃分析，而那些观察性研究、随访时间21岁)心脏健康生活习惯是AS

2、CVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群临床ASCVDLDL-C190mg/dL糖尿病1或2型40-75岁估算10年ASCVD风险7.5%且年龄40-75岁是是 75岁岁高强度高强度他汀他汀75岁或不适合高强度他汀岁或不适合高强度他汀中强度中强度他汀他汀是是高强度高强度他汀他汀是是中中高强度高强度他汀他汀是是中强度中强度他汀他汀10年年ASCVD风险风险7.5%高强度高强度他汀他汀否否根据汇总队列公式根据汇总队列公式估算估

3、算10年年ASCVD风险风险否否他汀预防他汀预防ASCVD获益尚不确定获益尚不确定30%-50%50%高强度他汀中强度他汀LDL-C降幅降幅Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print 指南更新点6一聚焦他汀降低ASCVD事件二没有设定LDL-C或非HDL-C治疗目标值三降低胆固醇的他汀治疗强度与优化治疗ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of

4、print 二、关于LDL-C和/或非HDL-C治疗目标的新认识7n专家组复习了19项RCTs，没有发现任何RCTs评估设定特别的LDL-C2.6 mmol/L (100 mg/dl)或1.8 mmol/L (70mg/dl)目标值；n没有任何RCTs比较2个LDL-C治疗目标值的证据。n无RCT证据支持非他汀类降脂药物能降低ASCVD风险，考虑这些药物的潜在副作用，故不作常规推荐以预防ASCVD。ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub a

5、head of print 缓释烟酸1500mg-2000mg/d，所有患者服用辛伐他汀40-80mg/d，加依泽替米被贝10mg/d新指南不支持非他汀治疗的获益AIM-HIGH研究烟酸未带来心血管获益 0010203040501234主要终点累计发生率主要终点累计发生率 (%)联合治疗联合治疗 (n=1696) 单药治疗单药治疗 (n=1718)时间时间 (年年)16.4%16.2%HR 1.02 95%CI 0.87,1.21Log-rank P=0.79Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print Boden

6、 William E, et al. N Engl J Med 2011;365:2255-67高/中和低强度他汀治疗(基于专家组评估的RCTs)9高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低LDL-C 50%每日剂量平均约降低LDL-C 30%50%每日剂量平均约降低LDL-C 30%阿托伐他汀 (40)-80mg瑞舒伐他汀 20(40)mg阿托伐他汀 10- (20) mg瑞舒伐他汀 (5) -10mg辛伐他汀 2040 mg 普伐他汀 40 (80) mg洛伐他汀 40 mg氟伐他汀 XL 80 mg氟伐他汀 40 mg bid匹伐他汀 24 mg辛伐他汀 10 mg普伐

7、他汀 1020 mg洛伐他汀 20 mg氟伐他汀 20-40 mg匹伐他汀 1 mg黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量 尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print IDEAL 研

8、究设计n多中心前瞻性随机开放性研究8,888例患者例患者既往急性既往急性MI史史年龄年龄80岁岁辛伐他汀辛伐他汀20mg/d(n=4,449) 主要终点主要终点 - 主要冠脉事件主要冠脉事件*首发时间首发时间 次要终点次要终点 - 主要心血管事件主要心血管事件 - 任任一一CHD事件事件# - 任一心血管事件任一心血管事件 - 复合终点的任一组成事件复合终点的任一组成事件阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/d(n=4,439)R中位随访中位随访4.8年年若若无法耐受阿托伐他汀无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则减量至剂量则减量至40mg/d；40mg剂量的患者数：剂量的患者数：- 24周时周时250例例

9、(6%)- 研究结束时研究结束时587例例(13%) 基线总胆固醇平均值基线总胆固醇平均值196mg/d 基线基线LDL-C平均值平均值122mg/d 基线基线HDL-C平均值平均值46mg/d*定义为冠心病死亡，非致死性急性定义为冠心病死亡，非致死性急性MI住院治疗或心脏骤停复苏住院治疗或心脏骤停复苏任一主要事件加卒中；任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脉重建术或不稳定性心绞痛住院治疗；任一主要事件，任一冠脉重建术或不稳定性心绞痛住院治疗；前者中任一事件加因初始诊断充血性心衰和外周动脉疾病住院治疗前者中任一事件加因初始诊断充血性心衰和外周动脉疾病住院治疗Pedersen TR, et

10、 al. JAMA 2005;294:2437-45.IDEAL 研究结果：未达到主要终点048121612345辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀HR 0.89 (0.78-1.01), P=0.07主要终点：主要冠脉事件主要终点：主要冠脉事件累累积积风风险险,%自随机入组起时间自随机入组起时间(年年)阿托伐他 vs. 辛伐他汀复合次要终点HR (95%CI)P值主要心血管事件0.87 (0.78-0.98)0.02任一CHD事件0.84(0.76-0.91)0.001任一心血管事件0.84(0.78-0.91)0.001复合次要终点复合次要终点研究研究未对阿托伐他汀未对阿托伐他汀40mg

11、剂量作单独分析剂量作单独分析，研究结果均为全组患者的结果研究结果均为全组患者的结果指南剂量推荐中明确指出：阿指南剂量推荐中明确指出：阿托伐他汀托伐他汀40mg证据证据仅基于仅基于该试该试验验不能耐受不能耐受80mg而而减为减为40mg的的13%患者得到的该患者得到的该次要终点次要终点。Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:2437-45.新指南明确指出，并非所有他汀剂量均有充分证据新指南明确指出，并非所有他汀剂量均有充分证据剂量瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5 mgX-10 mgAURORA1CARDS3, ASCOTLLA4X20 mgJUPITER2XIDEAL

12、5,SEARCH1040 mgXXHPS1180 mg-IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9FDA不推荐1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA

13、2005;294:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535.9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protectio

14、n Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 12. Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg未在中国上市未在中国上市指南更新点13一聚焦他汀降低ASCVD事件二没有设定LDL-C或非HDL-C治疗目标值三降低胆固醇的他汀治疗强度与优化治疗ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇14ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病n高强度他汀治疗比中等强度及低强度

15、他汀治疗更显著降低ASCVD事件。因此，新指南推荐个体化他汀治疗，应当采用不引起不良反应、最合适的他汀治疗强度，即他汀优化治疗。n新指南不采纳LDL-C最低最好的观点，这种治疗方式没有考虑ASCVD事件降低幅度与多种药物治疗的不良反应问题。n当2次连续检测LDL-C水平1.0 mmol/L (40 mg/dl)时，要考虑减少他汀剂量。n辛伐他汀每天起始剂量增加到80 mg就有可能造成不良反应。降低胆固醇的他汀治疗强度与优化治疗指南局限性15一降低胆固醇目标的相对化对临床实践的困惑二家族性和高胆固醇血症的治疗问题三RCTs证据的局限性他汀治疗降低他汀治疗降低ASCVD事件固然重要，但是胆固醇管理

16、是由高胆固醇血事件固然重要，但是胆固醇管理是由高胆固醇血症症动脉粥样硬化斑块形成动脉粥样硬化斑块形成ASCVD事件的一个漫长过程，缺乏事件的一个漫长过程，缺乏血脂治疗目标值和斑块评价的指导，势必会带来临床实践中的困惑。血脂治疗目标值和斑块评价的指导，势必会带来临床实践中的困惑。16n新指南设定LDL-C水平1.8-4.9 mmol/L (70-189 mg/dl)起始治疗，LDL-C降幅用降低百分比评价，不论是一级预防还是二级预防，均可能引起LDL-C水平过度降低。n同时，PROVE-IT研究中基线LDL-C水平1.8 mmol/L (70 mg/dl) 亚组两种强度治来哦降低终点事件风险相同

17、。n从PROVE-IT试验结果分析，ACS患者LDL-C治疗目标值设置为1.8mmol/L (70 mg/dL)是合理的。n如果不考虑患者基线LDL-C水平，仅仅按照他汀强度及其剂量推荐治疗患者，不利于患者的他汀优化治疗。降低胆固醇目标的相对化对临床实践的困惑PROVE-IT研究：LDL-C125mg/dl)亚组，两组降低ASCVD事件无差别0.501.001.5020.128.223.525.626.721.723.126.01091（27）2885（73）1776（44）2219（56）125mg/dl125mg/dl40mg/dl21岁)心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没

18、有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群临床ASCVDLDL-C190mg/dL糖尿病1或2型40-75岁估算10年ASCVD风险7.5%且年龄40-75岁是是 75岁岁高强度高强度他汀他汀75岁或不适合高强度他汀岁或不适合高强度他汀中强度中强度他汀他汀是是高强度高强度他汀他汀是是中中高强度高强度他汀他汀是是中强度中强度他汀他汀10年年ASCVD风险风险7.5%高强度高强度他汀他汀否否根据汇总队列公式根据汇总队列公式估算估算10年年ASCVD风险风险

19、否否他汀预防他汀预防ASCVD获益尚不确定获益尚不确定30%-50%50%高强度他汀中强度他汀LDL-C降幅降幅Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print 20nLDL-C4.9 mmol/L (190 mg/dl)家族性高胆固醇血症人群他汀治疗很难达到LDL-C目标值 2.6 mmol/L (100 mg/dl)，采用50% LDL-C降低幅度，指导该人群的治疗是合理的。n对于此类少数人群，应当单独设立治疗策略，当高强度他汀治疗不能达到血脂治疗目标时，要考虑联合其他降胆固醇药物，胆固醇吸收抑制剂。家族性和高胆固

20、醇血症的治疗问题指南局限性21一降低胆固醇目标的相对化对临床实践的困惑二家族性和高胆固醇血症的治疗问题三RCTs证据的局限性他汀治疗降低他汀治疗降低ASCVD事件固然重要，但是胆固醇管理是由高胆固醇血事件固然重要，但是胆固醇管理是由高胆固醇血症症动脉粥样硬化斑块形成动脉粥样硬化斑块形成ASCVD事件的一个漫长过程，缺乏事件的一个漫长过程，缺乏血脂治疗目标值和斑块评价的指导，势必会带来临床实践中的困惑。血脂治疗目标值和斑块评价的指导，势必会带来临床实践中的困惑。22n由于RCTs证据显示，他汀治疗绝对获益与基线ASCVD风险成比例，对于女性、种族和人种亚组的治疗决策，应当基于ASCVD风险水平。

21、这个结论背离了最初依据LDL-C水平指导治疗的决策。n他汀治疗建立在评估10年ASCVD风险基础上，RCTs避开了低危组的过度治疗，这组人群包括年轻人、非西班牙裔白种人女性，尽管水平是中等程度升高，在未来10年中没有显著增加ASCVD风险。然而，忽略非洲裔美国女性和男性增加ASCVD风险，可能会导致某些处于同样LDL-C水平具有更高ASCVD风险人群的治疗削弱。RCTs证据的局限性23n故新指南推荐他汀治疗人群是ASCVD10年高风险人群。n新指南制定主要依据RCTs证据，RCTs的局限性势必造成指南推荐的局限性。n因此，新指南适合美国白人和具有遗传性高胆固醇血症人群，新指南的推荐只是告知临床

22、评价，而不能代替临床评价。由于相关RCTs证据缺乏，新指南对他汀以外降脂药物的推荐淡化。RCTs证据的局限性2013年7月IAS意见书：血脂异常管理的全球推荐 2013年7月25日，国际动脉粥样硬化学会（IAS）首次颁布了IAS意见书：血脂异常管理的全球推荐。2013 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia。2013 年IAS意见书总结为降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生风险，IAS以国际共识为基础，以流行病学研究、遗传学研究和临床试验三方面的证据作为支撑，对指南进行了更新：l 提出非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)为致动脉粥样硬化性胆固醇主要形式l 提出致动脉粥样硬化性胆固醇为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或非HDL-C。l 提出一二级预防中致动脉粥样硬化性胆固醇(包括LDL-C和非HDL-C)的优化水平。l 指出长期风险分级优于短期风险分级。l 根据不同国家或地区人群的基线风险调整风险评估。l 生活方式干预为首要措施，其次