-伏立康唑的PKPD研究-张学会

1、真菌感染不容忽视真菌感染不容忽视WHO统计，能引起人类疾病的真菌约有270余种，尤其是深部真菌，可侵袭心、肺、血液、胃肠等人体各个器官和系统。真菌感染已成为临床感染学中不可忽略的一部分。 血管血管眼睛眼睛肺肺肝肝大脑大脑心脏心脏脾脾肾肾脚脚腿腿| 侵袭性曲霉病在造血干细胞移植患者中发病率达侵袭性曲霉病在造血干细胞移植患者中发病率达17.5%，而死亡率，而死亡率高达高达87%。念珠菌在院内血流感染的主要致病菌中排第念珠菌在院内血流感染的主要致病菌中排第4位，但死位，但死亡率高居第亡率高居第1位。位。侵袭性真菌感染威胁人类健康侵袭性真菌感染威胁人类健康2001-2010年法国侵袭性真菌感染发病趋势

2、年法国侵袭性真菌感染发病趋势21.Martin GS, et al. NEJM 2003;348:1546-54.2.Bitar, Lortholary, Strat ,et al. Emerg Infect Dis 2014;20:1149-55.1979至至2001年美国医院脓毒血症流行病学年美国医院脓毒血症流行病学1第二代三唑类广谱抗真菌药物。第二代三唑类广谱抗真菌药物。伏立康唑伏立康唑（voriconazole ,VRC） 麦角固醇是真麦角固醇是真菌保持细胞膜的结构菌保持细胞膜的结构完整和发挥膜相关蛋完整和发挥膜相关蛋白功能所必需的重要白功能所必需的重要成分。成分。对侵袭性曲霉属、耐氟

3、康唑的念珠菌属、镰胞菌属、 荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和新生隐球菌等均 具有较好的抗菌活性； 对毛霉菌等接合菌无效。儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南(2009) (2009) IDSA曲霉病治疗指南（曲霉病治疗指南（20082008）重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)(2007) 血液病血液病/ /恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准(2007)(2007)治疗侵袭性真菌感染首选。组织穿透性强可广泛渗透入机体组织，稳态浓度下的分布容积为可广泛渗透入机体组织，稳态浓度下的分布容积为4

4、.6L/Kg.玻璃体：玻璃体：38%房水：房水：53%脑脊液：脑脊液：22%-100%脑组织：脑组织：200%-300%肺泡肺泡/上皮衬液：上皮衬液：平均平均1100%1.Elter T et al. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: 262-265. 2.Capitano B et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1878-1880静脉滴注和口服两种给药途径可以互换静脉滴注和口服两种给药途径可以互换一项由一项由4242位健康男性志愿者参加的随机、双盲、平行、安慰剂对照研究。位健康男性志愿者参加的随机、双盲

5、、平行、安慰剂对照研究。.Purkins L et al. Antimicrobi Agents Chemothe. 2002;46:2546-2553.口服吸收迅速而完全，给药后口服吸收迅速而完全，给药后1-21-2小时达血药峰浓度；口服后绝对生物利用率达小时达血药峰浓度；口服后绝对生物利用率达96%96%静注静注7 7天后贯序口服给药，平均血浆谷浓度保持稳定天后贯序口服给药，平均血浆谷浓度保持稳定静脉滴注和口服两种给药途径可以互换开放、随机、双向、交叉临床试验研究对象：研究对象：12例健康男性受试者。方法：方法：口服伏立康唑200mg Q12h, 6d。服用时分别给予食物和2h内禁食，中间

6、间隔7d脱洗期。高脂早餐（脂肪含量约45克）、低脂早餐（脂肪含量约9克） 7:30 Plasma concentration-versus-time profiles of voriconazole标准午餐 。13:00高脂晚餐（脂肪含量约50-70克）、低脂晚餐（脂肪含量约9克）18:00、19:10 结论：与空腹相比较，食物可降低伏立康唑生物利用度约22%。开放、随机、双向、交叉临床试验研究对象：研究对象：20例健康受试者。静脉与口服400mg伏立康唑给药方法给药方法：术后第一日静脉给予伏立康唑6mg/kg,2h静脉滴注 q12h;第二日立即口服200mg bid,持续用药3个月。采样时间

7、：采样时间：第二次静脉给药及口服最少5剂的0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h 。研究对象：研究对象：13例肺移植患者。Plasma concentration-versus-time profiles of voriconazolePopulation pharmacokinetic analysis.45.9%给药方法给药方法：移植术后立即口服或鼻饲200mg bid。采样时间：采样时间：收集口服至少5剂（5-15剂，平均7剂）给药0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h的血样 。研究对象：研究对象：15例肝移植患者。Plasma concentration-versu

8、s-time profiles of voriconazole15例肝移植患者的血药浓度时间曲线肝移植患者的平均血药浓度肝移植患者的药动学变化 总清除率、表观分布容积以及吸收滞后时间随着术后时间而下降，手术7后逐渐达稳定水平。采样时间：采样时间：静脉滴注与口服给药0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h的血样 。研究对象：研究对象：免疫力低下的儿童。中性粒细胞减少症或白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、骨髓及造血干细胞移植者 p血液恶性肿瘤,中性粒细胞减少MICAUCMIC主要参数主要参数TMICPAE,T1/2，AUIC403020100浓度 (mg/L)Cmax/MICTMIC0.5

9、8 16 24两性霉素B棘白菌素类AUC/MIC唑类PAEMIC小时Andes D. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.Andes D, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2003 Oct; 47(5):3165-9.R2=82%R2=63%R2=75%游离药物AUC24h/MIC 游离药物Peak/MIC 游离药物%TMICLog10 菌落计数/肾的变化 播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予伏立康唑24h后评估体内PK/PD参数%TMIC、AUC24h/MIC及Pe

10、ak/MIC的关系。非线性回归分析表明，AUC/MIC是最佳的疗效评估指标。一一项项伏立康唑伏立康唑体内抗菌活性与药动学参数关系的基础研究体内抗菌活性与药动学参数关系的基础研究伏立康唑伏立康唑PK/PD参数与治疗目标参数与治疗目标PK/PD参数AUIC 值25：治疗有效率较低。25 ：有较好的疗效。32：疗效较佳。伏立康唑的预期PK/PD参数AUIC值应在以上。治疗有效率(%)Carolina Serena,Felix Gilgado, Marcet al. AAC. 2006; 50(6): 2240-43.伏立康唑对曲霉菌体外伏立康唑对曲霉菌体外PK/PD新模型新模型该模型由外室该模型由外

11、室EC（含（含700毫升肉汤培毫升肉汤培养基的玻璃烧杯）和内室养基的玻璃烧杯）和内室IC（含有（含有10ml肉汤培养基的半透纤维素膜）肉汤培养基的半透纤维素膜）; 加热磁力搅拌器（加热磁力搅拌器（37、2 rpm）、）、无药培养基无药培养基 。Al-Saigh,Elefanti,Velegraki,et al.ACC.2012;10:5321-7.不同剂量伏立康唑不同剂量伏立康唑PK/PD参数参数PTA进行模拟进行模拟该体外动态模型可以预测体内伏立康唑治疗曲霉菌的结果。表示不同给药方案达到PK/PD参数目标值的概率。 伏立康唑治疗曲霉菌伏立康唑治疗曲霉菌PK/PD目标值目标值 采取三种不同的标

12、准方法对伏立康唑治疗曲霉菌药敏折点进行测试，并用蒙特卡洛模拟人类PK/PD目标值及与毒性反应之间的关系。CLSI:美国临床实验室标准化协会EUCAST:欧洲药敏试验委员会MTS：MIC测试条法不同MIC的PK/PD目标值与毒性反应关系相差约2倍，但无统计学差异。 1、可能是由于体内的实验性曲霉菌模型存在中性粒细胞。 2、表明中性粒细胞可能增加唑类抗真菌药的活性。Identification of factors influencing the pharmacokinetics of voriconazole and the optimization of dosage regimens bas

13、ed on Monte Carlo simulation in patients with invasive fungal infections研究目的：评价伏立康唑在侵袭性真菌感染患者中群体药动学特征， 寻找影响伏立康唑PK/PD参数变化的因素，并对给药方案进行优化 。研究方法：采用蒙特卡洛模拟法（Monte Cadosimulation, MCS）。 在患者人群中对6种给药方案进行了10000次模拟 。MCSFigure 3. Probability that a pharmacodynamic value f AUC24/MIC 25 is achieved at a specific

14、MIC200mg /q12h. i.v.300mg /q12h. i.v.100mg /q12h. p.o.200mg /q12h. p.o.300mg /q12h. p.o.100mg /q12h. i.v.PTA （Probability of target attainment）表示给药方案对特定MIC达到 AUIC25的概率，大于90%的给药方案是治疗的合理选择。MCSTable 4. CFR values for specific dosage regimens for treating specific microorganisms with a target f AUC24/MI

15、C 25.Dosage regimenCFR(%)Aspergillus spp.Candina spp.100mg twice daily,intravenously82.275.4200mg twice daily,intravenously95.891.0300mg twice daily,intravenously98.395.6100mg twice daily,orally76.872.1200mg twice daily,orally94.286.7300mg twice daily,orally97.694.4CFR (cumulativefractionofresponse)

16、 表示MIC群体达到某一 目标的累积反应分数。 大于90%的给药方案是治疗的合理选择。| 伏立康唑呈时间依赖性，其PK/PD参数为AUIC，预期目标值（CLSI）。| 治疗曲霉菌感染200mg/q12h，iv或po的给药方案是有效。念珠菌感染则应选择 200mg/q12h，iv或 300mg/q12h，po的给药方案。| 近几年有关伏立康唑PK/PD的研究较少，而新模型的开发将促进其研究的发展。| 当前的PK/PD研究均以敏感菌为目标，侧重于疗效。而开展以突变菌为目标的MPC PK/PD研究将对于防止耐药具有重要意义。1. H. J. Johnson,K. Han,B. Capitano, e

17、t al. Voriconazole Pharmacokinetics in Liver Transplant Recipients. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 852-9.2. K. Han, Capitano, R. Bies , et al. Bioavailability and Population Pharmacokinetics of Voriconazole in Lung Transplant Recipients. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 442

18、4-313. Thomas J. Walsh, Timothy Driscoll,Peter A. Milligan, et al. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Voriconazole in Immunocompromised Children. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 4116-23.4. Lynn Purkins, Nolan Wood, Diane Kleinermans, et al. Effect of food on the pharmacokinet

19、ics of multiple-dose oral voriconazole. Blackwell Publishing Ltd Br J Clin Pharmacol, 2003, 17-23.5. Ina Scholz,Heike Oberwittler,Klaus-Dieter Riedel, et al. Pharmacokinetics,metabolism and bioavailability of the triazole antifungal agent voriconazole in relation to CYP2C19 genotype.BJCP, 2009,906-15.6. Andres Pascual,Chantal Csajka,Thierry Buclin, et al. Challenging Recommended Oral and Intravenous Voriconazole Doses for Improved Efficacy an