伏立康唑安全性研究进展

1、首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 伏立康唑伏立康唑安全性研究进展安全性研究进展首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 大 纲伏立康唑特点与临床应用常见不良反应严重不良反应关于伏立康唑的药物警戒信息首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medica

2、l University 伏立康唑氟康唑首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 伏立康唑的临床药学口服生物利用度高非线性药代动力学： 可观察到体内药物暴露量升高的比例超过给药剂量增加的比例主要通过肝脏细胞色素P450同工酶代谢：肝功能不全需调整剂量、药物相互作用对念珠菌、霉菌均具有抗菌活性主要用于治疗侵袭性真菌感染首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical Unive

3、rsity 伏立康唑的药物间相互作用伏立康唑伏立康唑影响被影响相互影响抗心律失常药奎尼丁他汀类他汀类口服降糖药磺脲类抗肿瘤药长春新碱长春花碱胃酸调节剂西沙必利西咪替丁西咪替丁奥美拉唑长效巴比妥类苯巴比妥苯巴比妥精神治疗药物苯二氮卓类匹莫齐特类固醇药物/免疫抑制剂环孢素西罗莫司他克莫司抗HIV药物利托那韦利托那韦安泼那韦奈非那韦沙奎那韦地拉韦啶依法韦伦奈韦拉平其他华法令香豆素类特非那定阿司咪唑麦角生物碱美沙酮卡马西平卡马西平 利福平利福平圣约翰草圣约翰草苯妥英利福布汀1.Pasqualotto AC et al.Expert Opin Drug Saf. 2010 Jan;9(1):125-37

4、.首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University CYP2C19酶在伏立康唑药物代谢的过程中发挥了非常重要的作用。 CYP2C19酶活性存在显著的个体差异及种族差异，它的不确定性严重影响了临床疗效和用药安全，而基因多态性是产生这种差异的重要原因。 已知的三种代谢类型为：纯合子弱代谢型、杂合子强代谢型和纯合子强代谢型。 其中弱代谢型会严重导致血药浓度升高。具有弱代谢型显性基因的患者已被证实其伏立康唑的血药浓度比强代谢型的患者要高45倍。CYP2C19基因多态性影响伏立康唑首都医

5、科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 伏立康唑常见不良反应 Cardiovascular: Peripheral edema (Less than 2% ) Dermatologic: Rash (7% ) Gastrointestinal: Diarrhea (less than 2% ), Nausea (5.4% ), Vomiting (4.4% ) Neurologic: Headache (3% ) Ophthalmic: Visual disturbance

6、 (21% ) Psychiatric: Hallucinations (2.4% to 16.6% ) Other: Fever (5.7% )首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 视觉异常发生的特点Eiden C, Peyri re H, Cociglio M, et al.Adverse effects of voriconazole：analysis of the French Pharmacovigilance DatabaseJ. Ann Pharmac

7、other, 2007, 41(5):755-763.l在临床试验中，约有30%的患者经历了视觉障碍：视力改变/增强视力模糊色觉改变畏光l视觉障碍可能与较高的血药浓度和/或用药剂量有关l症状一般出现在初始用药一周内l随着改变用法用量，症状可逐渐减轻或消失l联用氟喹诺酮时，更易发生首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 精神症状发生的特点临床表现以谵妄状态、幻视幻听、情感亢奋多见国内不良反应文献分析，平均在用药（32）d 后出现，停药（21）d后症状完全消失。伏立康唑能

8、通过血 - 脑脊液屏障，直接提高脑脊液的药物浓度，当血药谷浓度 5.5mgL-1 时出现精神障碍的概率达 30% 以上。-Pascual A, Calandra T, Bolay S,et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomesJ.Clin Infect Dis, 2008,46(2):201-211.首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hosp

9、ital, Capital Medical University 严重不良反应 Cardiovascular: Cardiac arrest, Cardiac Cardiovascular: Cardiac arrest, Cardiac dysrhythmia, Prolonged QT interval (Less than dysrhythmia, Prolonged QT interval (Less than 2% ), Sudden cardiac death, Torsades de 2% ), Sudden cardiac death, Torsades de pointes

10、(Less than 2% )pointes (Less than 2% ) Dermatologic: Erythema multiforme (Less than Dermatologic: Erythema multiforme (Less than 2% ), Malignant melanoma (Less than 2% ), 2% ), Malignant melanoma (Less than 2% ), Squamous cell carcinoma (Less than 2% ), Squamous cell carcinoma (Less than 2% ), Steve

11、ns-Johnson syndrome (Less than 2% ), Stevens-Johnson syndrome (Less than 2% ), Toxic epidermal necrolysis (Less than 2% .)Toxic epidermal necrolysis (Less than 2% .) Gastrointestinal: Pancreatitis (less than 2% )Gastrointestinal: Pancreatitis (less than 2% )首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friend

12、ship Hospital, Capital Medical University 严重不良反应 Hepatic: Cholestasis, Fulminant hepatic failure Hepatic: Cholestasis, Fulminant hepatic failure (Less than 2% ), Hepatitis (Less than 2% ), (Less than 2% ), Hepatitis (Less than 2% ), Hyperbilirubinemia (0.5% to 1.1% ), Increased Hyperbilirubinemia (0

13、.5% to 1.1% ), Increased bilirubin level (0.5% to 1.1% ), Increased liver bilirubin level (0.5% to 1.1% ), Increased liver function test (1.8% to 2.4% ), Jaundice (Less than function test (1.8% to 2.4% ), Jaundice (Less than 2% ), Liver function tests abnormal (2.7% to 12.4% )2% ), Liver function te

14、sts abnormal (2.7% to 12.4% ) Immunologic: Anaphylactoid reaction (less than 2% )Immunologic: Anaphylactoid reaction (less than 2% ) Neurologic: Toxic encephalopathyNeurologic: Toxic encephalopathy Ophthalmic: Optic disc edema, Optic neuritisOphthalmic: Optic disc edema, Optic neuritis Renal: Renal

15、failureRenal: Renal failure首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 肝毒性使用伏立康唑的患者在没有其他风险因素的情况下会发生一过性肝脏反应（例如黄疸、高肝酶水平）。伏立康唑停药后，肝功能一般恢复正常。有严重基础疾病的个别患者出现肝功能衰竭等严重不良反应事件伏立康唑的剂量与患者的肝功能受损直接相关，具体表现在伏立康唑的剂量增加后ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素值的升高。首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing F

16、riendship Hospital, Capital Medical University 血药谷浓度和肝毒性的关系-Association of sustained high plasma trough concentration of voriconazole with the incidence of hepatotoxicity. 2013首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Frie

17、ndship Hospital, Capital Medical University 临床问题伏立康唑血药浓度与主要不良反应间的关系？如进行血药浓度监测，以4mg/L还是5.5mg/L作为上限？进行血药浓度监测并调整药物剂量的患者，与接受标准剂量治疗的患者相比是否能够获益（安全性/有效性）？特殊人群的药代动力学（儿童、免疫抑制剂使用人群等）？首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 光毒性不包括与光毒性无关的普通皮疹，临床表现为：光照部位的红斑、唇炎。8%的门诊患者出

18、现光毒性反应根据目前的药物不良反应资料，男性多于女性，中位发生时间为服药后68天。可能的机制为伏立康唑本身或其N-氧化代谢物的光毒性；而非光过敏性。免疫抑制人群更易发生首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 肾毒性静脉用伏立康唑中含有磺丁倍他环糊精钠（SBECD）, 研究显示SBECD 堆积可引起尿道上

19、皮细胞空泡变性，造成肾脏损害。当中度到重度肾功能损害（肌清除率 50mLmin-1）时，SBECD 会蓄积，此时不能选择静脉制剂，可以选择口服制剂。伏立康唑可通过血液透析而被清除，但一般接受血液透析的患者无需调整剂量。首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 关于伏立康唑的药物警戒信息2011年美国FDA警示，有病例报道长期服用伏立康唑出现骨膜炎。2014年英国MHRA警示伏立康唑有肝毒性、光毒性和皮肤鳞状细胞癌的风险。首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 伏立康唑致骨膜炎氟中毒是导致骨膜畸形的直接原因。每 400mg