在环氧化酶2抑制物Celecoxib预防乳腺癌的研究中生物标记

1、UNIVERSITY OF PITTSBURGH CANCER INSTITUTEA National Cancer Institute (NCI)-designated Comprehensive Cancer Center 将癌症预防设为主要癌症研究中心首将癌症预防设为主要癌症研究中心首要任务的重要性要任务的重要性 Ronald B. Herberman,医学博士医学博士 匹兹堡大学癌症中心 http:/2009年年 3月月目前绝大多数癌症研究中心目前绝大多数癌症研究中心使用的研究范例使用的研究范例l主要关注癌症治疗的研究和改善致癌作用早期检测l目前在癌症预防和风险降低方面投入的精力过少癌

2、症研究中心的传统癌症预防项目（癌症研究中心的传统癌症预防项目（1）l关于健康生活习惯的研究减少不健康行为的策略戒烟，运动，加强营养，降低卡路里l关于致癌的作用的分子研究（基因-环境的相互作用）导致癌症风险的基因的辨认环境致癌因素的辨认癌症研究中心的传统癌症预防项目（癌症研究中心的传统癌症预防项目（2）l在人群中筛查高治病基因 针对个人的癌症基因风险咨询l致力于研发更新、更敏感并且更有针对性的生物标记，从而能更早的发现癌症l在人群中对某些特定的癌症进行早期筛查预防措施的采取对各种疾病带来很大影响预防措施的采取对各种疾病带来很大影响l19和20世纪最伟大的公共卫生进步就是对流行疾病的预防l对心脏疾

3、病领域最大的影响是广泛使用他汀类药物降低风险l安全带和头盔的使用大大减少了外伤l预防和风险降低手段也必然会在一定程度上降低癌症负担心脏病可以作为成功干预的范例心脏病可以作为成功干预的范例l 在过去的30年中，心脏病患者的 数量大大减少了l其中50%的数量上的减少都要归功 于药物预防措施的采用l通过胆降胆固醇和降压药来进行的 药物预防已经被用来预防动脉粥样 硬化UPCI（美国匹兹堡大学癌症研究所）和（美国匹兹堡大学癌症研究所）和 UPMC（美国匹（美国匹兹堡大学医疗中心）的癌症中心：对癌症连续统进行整合兹堡大学医疗中心）的癌症中心：对癌症连续统进行整合以提高病人的看护以提高病人的看护资料来源：宾

4、夕法尼亚州癌症综合控制计划，资料来源：宾夕法尼亚州癌症综合控制计划，2003 12月月传染病学描述的癌症预防的四个水平传染病学描述的癌症预防的四个水平l原始或社会的预防 -避免社会、经济、和文化中出现和建立能促进疾病风险提高的生存方式l初级预防 -控制疾病的成因及存在风险的因素 通过使用避孕套，更换针头，和注射疫苗阻止爱滋病毒，乙型肝 炎病毒和人乳头状瘤病毒的传播l第二级预防（从疾病的爆发到常规的诊断） -发展安全准确的检测方法（在疾病初始能治愈的阶段），预防药物的发展，疫苗l第三级预防 -当癌症被诊断出时降低发病率和死亡率 追踪第二期癌症的早期检测 修改自基础传染病学R. Beaglehol

5、e, et al, 1993遗传性基因缺陷不能解释所有的癌症患病可能性遗传性基因缺陷不能解释所有的癌症患病可能性患乳腺癌的女性10个中少于1个是带有基因缺陷的 -国家癌症研究所癌症研究中心能发展更有效的癌症预防策略（癌症研究中心能发展更有效的癌症预防策略（1）l研究环境中致病因素 -对地理区域内可能暴露在已知致病因素和其对健康的影响进行评估 -进行基础实验，以确定暴露于致病因素中与癌症发生之间的关系和作用机制 -开发出能识别较高患病可能人群的生物标记l研究降低或消除环境中致病因素的策略 确定能阻断环境中致癌物质的致癌作用的有效的方法 -发现和发展辐射防护物质 -发现和发展能清除辐射的物质以防止

6、DNA的损害，发现和发展提高DNA修复的方法癌症研究中心能发展更有效的癌症预防策略（癌症研究中心能发展更有效的癌症预防策略（2）寻找能改变那些已知的能提高患病可能的社会、经济、和文化的生存方式的有效的方法提供现代化、以癌症中心为基础、跨学科的方法，去识别可控制或避免的与环境中癌症相关因素，以及降低患病危险的方法发展和实施干预，以告知、教育和改变个人及群体中增加患病可能的行为癌症研究中心能发展更有效的癌症预防策略（癌症研究中心能发展更有效的癌症预防策略（3）发展有效的干预手段以防止癌症的发生 -发现和发展适合癌症患病率增加的个人化学预防剂 -研究功能性的食物 -发现和发展预防类的疫苗发展和实施改

7、进了的早期检测 -发展用于筛查和早期检测的改良、方便的生物标记美国匹兹堡大学癌症中心的癌症预防美国匹兹堡大学癌症中心的癌症预防 环境肿瘤学的中心 生物化学预防计划 暴露于致病因素、增加了的患病风险和早期癌症的生物标记什么是什么是“环境肿瘤学环境肿瘤学”？临床肿瘤学检测和治疗疾病“环境肿瘤学”致力于疾病成因的识别，以预报和防止癌症的发生 -识别，发展，和测量生物标记 的现实度和感受性 -识别易感性的表现 -发展和执行干预以降低暴露于致病因素和易感病人的患病风险环境肿瘤中心（环境肿瘤中心（CEO）致力于环境致病因素，暴露与其中，对健康影响的研究和社会教育 -提供现代、以医学中心为基础、跨学科的方法

8、，以识别可控或可避免的癌症相关的环境因素 -发展和促进环境政策的关键变化以减少致病因子 -设计并实施干预以告知、教育并改变个人和群体的行为，或者对可能降低易感个体患癌症率的情况进行干预2004年7月于美国匹兹堡大学成立环境肿瘤学的四个部门环境肿瘤学的四个部门基础研究分子的、环境的、临床的流行病学环境评估和控制扩大服务范围，教育，和公共政策 环境肿瘤中心强调的领域环境肿瘤中心强调的领域基础研究 -提供环境致癌物质，基因-环境相互作用，和环境致癌因素的生物标记的科学证据分子的，环境的，和临床的流行病学 -进行社会和临床研究以识别倚赖暴露于环境中的疾病的模式和发展趋势易感个体的基于流行病学证据的预防

9、干扰 -行为习惯的改变 -生物化学干预环境的评估、检测和控制 -制定公共协议以检测和控制医院和社区的污染物质群体，职业教育，和公共政策 -宣传环境和癌症之间的联系，制定政策以降低个人和群体患癌症的可能性证据支持暴露于环境是癌症发生原因之一证据支持暴露于环境是癌症发生原因之一实验流行病学案例控制研究癌症发生率趋势环境中已知的人类致癌物质环境中已知的人类致癌物质丙烯晴 环磷酰胺黄曲霉毒素 乙烯雌酚4-氨基联苯砷 皮革和木材粉尘苯 芥末气体联苯胺 氯丁橡胶铍 含镍复合物B-萘胺 亚硝胺氯甲醚 放射物质（电离辐射，紫外线，高周波）含铬化合物 烟草气体煤焦油（芳香烃） 氯乙烯易患乳腺癌的职业易患乳腺癌的

10、职业溶剂工人化学家护士和内科医师牙医油漆工人理发师暴露致癌可能性的评估和预防暴露致癌可能性的评估和预防 儿科头部儿科头部CT扫描扫描-2008暴露 -儿科CT扫描是急救室工具的选择之一 -急救室的医师并不清楚在CT中辐射暴露的程度 -儿科CT扫描一次相当于胸部照射X-射线200-6000的辐射量2008年3月26号国内专家在美国爱滋堡大学癌症中心举行了研讨会白皮书起草对急救室治疗中的风险，好处，和更好的选择进行了描述，并建议减少暴露于辐射中以降低癌症患病的风险长时间使用手机和脑瘤的致癌风险只有提示性但长时间使用手机和脑瘤的致癌风险只有提示性但并不确定的数据并不确定的数据案例控制研究（Harde

11、ll et al Int. J of Oncology. 28:509-518, 2006） -听神经瘤：OR=2.9 (CI 2.0-4.3; 模拟手机), OR=1.5 (CI1.1-2.1; 数字手机); OR=1.5-fold (CI 1.04-2.0, 无线手机） -听神经瘤 15 years: OR=3.8 (CI 1.4-10; 模拟手机）关于已发表的11个案例控制研究 10 years 使用无线电话(Hardell et al. Occ Env Med. 64:626-632, 2007） -听神经瘤增加（统计上有重要意义的4个例子） -神经胶质瘤（所有都给出了可能比例的增加，

12、统计上有重要意义的4个例子） -统合分析听神经瘤（同侧的）OR=2.4(CI 1.1- 5.3)神经胶质瘤（同侧的）OR 2.0 (CI 1.2-3.4)统合分析 (Hardell et al. Int J of Oncology, 32:1097-1103, 2008) -6例神经胶质瘤：潜伏期10年，4例同侧 OR=2.0 (CI 1.2-3.4) -4例听神经瘤：潜伏期10年，同侧 OR=2.4 (CI 1.1-5.3)统合分析 (Kan et al. J Neurooncol 86:71-78, 2008, UTAH study) -5例对照实验，使用手机10年：脑瘤 OR=1.25

13、(CI 1.01-1.54)对讲机 （2008年更新）神经胶质瘤，同侧OR=1.39 (CI 1.01-1.92); 北欧人研究 (Lahkola et al, 2007)儿童对手机辐射的吸收更加深入大脑儿童对手机辐射的吸收更加深入大脑基于年龄的手机电磁辐射吸收情况的评估（GSM频率900Mhz）（右边，颜色刻度显示了特定的吸收比例W/kg）Gandhi, O.P.G. Lazzi, and C.M. Furse, 手机为835和1900MHz时人类头和颈对电磁辐射的吸收。IEEE 报导在微波理论和技术, 1996. 44(10): p. 1884-1897假设：假设：如果长期使用手机能够增加

14、患大脑肿瘤如果长期使用手机能够增加患大脑肿瘤的可能性，那么大脑肿瘤的发生率就应的可能性，那么大脑肿瘤的发生率就应该升高，特别是在儿童和年轻人该升高，特别是在儿童和年轻人SLER记录的特定年龄段神经胶质瘤的发生率，年记录的特定年龄段神经胶质瘤的发生率，年龄在龄在0-39之间之间0123451975198019851990199520002005Year of DiagnosisIncidence (per 100,000)0-9 10-19 20-29 30-39 暴露于致病因子中患病可能性的评估和手机的预暴露于致病因子中患病可能性的评估和手机的预防措施，正在进行防措施，正在进行2008年7月：

15、Ronald Herberman，在与UPCI和包括流行病学家、神经外科学家在内的国际专家进行商讨后，撰写了一份电子邮件建议谨慎安全的使用手机，并呼吁进行更多的研究以确定手机使用的危害性。媒体知道了这封预警邮件，消息传遍了传球，虽然消息大体正确，但有一些不准确的地方 -别的国家发出了预警（法国，印度，以色列，加拿大）2008年10月：Ronald Herberman 被要求在国会前证实使用手机存在风险的科学性，他的预警劝告的合理性，和更多研究需要进行2008年10月：特定年龄脑肿瘤的数据分析显示神经胶质瘤的比例的升高，特别是在被允许出版的年轻人的手稿中体现2009年9月（？）计划由UPCI领导

16、、国会发起的手机工厂和潜在致癌风险的进展计划形成对造成DNA损害的辐射射频的更高评估能力，并且确定潜在的机制。确认风险和和减灾策略的一些例子确认风险和和减灾策略的一些例子l儿科儿科CT扫描扫描促进公众意识到儿童头部CT扫描受到的辐射相当于胸部X光辐射的200到6000倍 - 2008年春，国家培训中心在匹兹堡大学成立，建议急诊室使用CT扫描的白皮书 正在制定l手机和脑瘤手机和脑瘤回顾文献资料，并提请大家注意多分份报告都涉及长期使用手机使神经胶质瘤和听神经瘤的发病率增加的现象向UPCI和UPMC癌症研究中心的教职员工宣传使用预防备忘录在国会听证会上提供证据，要求必需的研究以确保手机使用的安全性l

17、Allegheny县的被动吸烟被动吸烟 在公共建筑包括酒吧和餐厅推进禁烟令高层领导向Allegheny县的政治领导人提供证明UPMC和匹兹堡大学在2007成为无烟区Allegheny县在2007通过了在餐厅和酒吧的禁烟令，使得绝大比例的利润主要来自食物巴拿马地区在2008年通过了全州范围内的禁烟令l床上用品和电脑中的阻燃剂阻燃剂- 促进国内和国际意识到化学阻燃剂需求的缺乏并意识到其毒性 - 在国内和世界范围内封锁化学阻燃剂的流通途径环境仿雌激素的生物效应环境仿雌激素的生物效应l评估对雌激素依赖的乳腺癌细胞株的生长的效应l通过雌激素筛选实验确认一种表现出竞争受体结合和影响细胞生长的雌激素Estr

18、ogenic compounds induce MCF7 breast cancer cell proliferation020406080100120140160controlE 80E400endo 80endo 400endo 2000BPA 80BPA 400BPA 2000DDE 80DDE 400DDE 2000BaP 80BaP 400BaP 2000Coum 80Coum 400Coum 2000BrdU Value (absolute absorption)溴代脱氧尿嘧啶定量分析，黑点表示大量的DNA合成 Talal El-Hefnawy 雌激素污染物诱导的乳腺癌细胞增生雌激

19、素污染物诱导的乳腺癌细胞增生Xenobiotic organisma can remove several estrogenic compounds from the cell culture media020406080100120140controlE400endo2000BPA2000DDE2000BaP2000Coum2000Estrogenic compounds following 1 hr treatment with xenobiotic organisms before adding the compounds to MCF7MCF7 cell proliferation (

20、BrdU absorbance)PBSLR - + - + - + - + - + - + - +异生物试剂异生物试剂异生物（实验试剂）可以去除一些雌激素污染物异生物（实验试剂）可以去除一些雌激素污染物 *一个间接分析，测量作用于MCF7乳腺癌和A549肺癌细胞的效果 - Talal El-Hefnawy生化预防项目生化预防项目匹兹堡大学癌症研究中心匹兹堡大学癌症研究中心正在进行中的临床前癌症预防研究（正在进行中的临床前癌症预防研究（1）l大蒜来源的有机硫复合物预防癌症 - 前列腺癌（Singh）- 烟草致癌物诱发的肺癌（Singh）l十字花科蔬菜来源的异硫氰酸盐（isothiocyanate

21、s）预防癌症 - 前列腺癌(Singh, Dhir, Nelson)乳腺癌(Singh and Vogel)胰腺癌(Srivastava)头颈部肿瘤(Grandis and Singh) 膀胱癌(Singh)黑素瘤(Brown and Singh)l抑制血管生成白藜芦醇 （红葡萄酒）和 他汀类药物(Li)异硫氰酸盐 和有机硫(Singh)正在进行中的临床前癌症预防研究(2)l非类固醇抗炎药（NSAIDs）预防结肠癌(Zhang)l传统的Ayurvedic治疗法预防癌症(Singh)l疫苗和其他免疫途径预防癌症(Finn, Gorelik)l小分子与生物制剂联合预防癌症(Gorelik, Li)

22、大蒜来源的三硫化二烯丙基（大蒜来源的三硫化二烯丙基（DATS）对）对PC-3异种移植瘤的生长抑制异种移植瘤的生长抑制05101520250150300450600750DATSControlDays after tumor implantationTumor volume (mm3)*ControlDATS0150300450600750Wet tumor weight (mg)*051015202520232629ControlDATSDays after tumor implanationWeight (g)ACB每周三次口服DATS（5 umol）学生t-检验 *P 防止发展为恶性疾病在

23、肿瘤抑制免疫反应之前疫苗可能更有效荟萃分析：控制与报告中心的肿瘤荟萃分析：控制与报告中心的肿瘤Muc1免疫疗法免疫疗法 32个研究，527个病例 毒性轻微流感样症状，注射位点反应 体液免疫应答反应 59%，细胞免疫 44% 临床反应10-14%Nagorsen, Clin CA Res 2006;12:3064为什么要研究高级腺瘤为什么要研究高级腺瘤? 可作为大肠癌筛查的靶 继发癌症的风险高 通过q3yr监视，发现腺瘤复发率高 拥有完整的免疫系统 肿瘤基因Muc1的表达增加 疫苗研制的首选目标目标 评估对肿瘤MUC1-聚ICLC的免疫反应初级目标次级目标 监测肿瘤MUC1的同型抗原: IgG, IgM 监测不良反应 为