meta-analysis-Feb 4 2010-2

1、Meta - 分析简介分析简介 主要内容循证医学Evidence-based medicine (EBM)循证医学是在对个体病人制定临床决策时应基于当前最佳的科学研究成果。循证医学是最佳的证据、临床经验和病人价值的有机结合。循证医学证据的分级 一级：所有RCT的系统评价/Meta-分析 二级：单个样本量足够大的RCT 三级：设有对照组但未用随机方法分组的研究 四级：无对照的系列病例观察 五级: 专家意见 系统综述（系统综述（systematic review） 被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段。据的最佳手段。 Meta

2、分析（分析（Meta-analysis） 是一种对具有相同目的的相互独立的多个研究结果进是一种对具有相同目的的相互独立的多个研究结果进行系统的综合分析的研究方法，是进行系统评价的一种研究行系统的综合分析的研究方法，是进行系统评价的一种研究手段和方法。手段和方法。 Meta- -分析分析系统评价系统评价目前，国外文献常常将系统评价与Meta-分析交叉使用。 系统综述系统综述 针对某个主题进行的二次研究针对某个主题进行的二次研究 在复习、分析、整理和综合针对该主题的全在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行部原始文献的基础上进行 综述过程依照一定的标准化方法综述过程依照一定的标

3、准化方法 是循证决策的良好依据是循证决策的良好依据 系统综述的主要特征系统综述的主要特征 1.清楚地表明题目和目的清楚地表明题目和目的2.采用综合检索策略采用综合检索策略3.明确的研究入选和排除标准明确的研究入选和排除标准4.列出所有入选的研究列出所有入选的研究5.清楚地表达每个入选研究的特点并对它们的方法学质量清楚地表达每个入选研究的特点并对它们的方法学质量进行分析进行分析6.阐明所有排除的研究的原因阐明所有排除的研究的原因7.如果可能使用如果可能使用meta 分析合并合格的研究的结果分析合并合格的研究的结果8.如果可能，对合成的结果进行敏感性分析如果可能，对合成的结果进行敏感性分析9.采用

4、统一的格式报告研究结果采用统一的格式报告研究结果定义定义 以综合研究结果为目的，通过查阅文献收集与某一特定问以综合研究结果为目的，通过查阅文献收集与某一特定问题相关的多个研究并对这些研究的结果所进行的统计分析题相关的多个研究并对这些研究的结果所进行的统计分析优点优点 几个、甚至上百个研究者在不同地区进行研究并发表研究几个、甚至上百个研究者在不同地区进行研究并发表研究结果进行整合后所得到的综合结果（证据）更有说服力结果进行整合后所得到的综合结果（证据）更有说服力 区别区别 经过统计分析的研究结果经过统计分析的研究结果(Meta分析分析) 分析单位分析单位 原始数据原始数据(一般统计分析一般统计分

5、析) MetaMeta分析分析海量信息需要整合海量信息需要整合避免避免“只见树木不见森林只见树木不见森林”克服传统文献综述的缺陷克服传统文献综述的缺陷连接新旧知识的桥梁连接新旧知识的桥梁为什么要进行系统综述和为什么要进行系统综述和Meta分析分析系统综述和系统综述和Meta分析的功能分析的功能定量综合定量综合提供系统的、可重复的、客观的综合方法提供系统的、可重复的、客观的综合方法通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值致性，改善效应估计值回答原各研究未提出

6、的问题回答原各研究未提出的问题 两个以上的研究； 六个研究可以得到较稳定的结果； 同一：各研究的研究对象、设计类型之间的特性一致（肿瘤-病理类型、临床分级等，RCT、随访时间等）各研究的结果采用相似的方法进行测量 各研究的资料都可用（当有的资料仅部份可用时应多加当心）Meta-分析的条件步骤和方法步骤和方法拟定研究计划拟定研究计划收集资料收集资料根据入选标准选择合格的研究根据入选标准选择合格的研究复习每个研究并进行质量评估复习每个研究并进行质量评估提取信息，填写过录表，建立数据库提取信息，填写过录表，建立数据库计算各独立研究的效应大小计算各独立研究的效应大小异质性检验异质性检验敏感性分析敏感性

7、分析总结报告总结报告 明确研究目的明确研究目的确立题目：定义研究的问题目前或近期有没有发表的系统性综述目前有一定数量的可供使用的原始文献 提出检验假设提出检验假设 特殊注意的亚组特殊注意的亚组 确定和选择研究的方法和标准确定和选择研究的方法和标准确定检索主题词确定检索数据库： PUBMED, EMBASE, etc确定检索年限 提取和分析资料的方法和标准提取和分析资料的方法和标准确定纳入和排除标准确定纳入和排除标准: 根据研究目的设置，为保证各研究的一致性，对适用的目标人群/研究对象、研究方法、观察指标及指标测定方法、样本量大小、重复发表等方面进行的限定和统一。可能采用的统计方法拟定研究计划拟

8、定研究计划 原则原则 多途径、多渠道、最大限度多途径、多渠道、最大限度 途径途径 利用多途径广泛收集资料利用多途径广泛收集资料 多种电子资源数据库多种电子资源数据库 参考文献的追溯参考文献的追溯 注意注意 未正式发表未正式发表“灰色文献灰色文献”（grey literature）这些文献中可能包含阴性研究结果这些文献中可能包含阴性研究结果 会议专题论文会议专题论文 未发表的学位论文未发表的学位论文收集资料收集资料 专著内的章节专著内的章节 制药工业的报告制药工业的报告 临床试验注册登记系统临床试验注册登记系统 手工检索手工检索 根据入选和排除标准进行仔细的筛选根据入选和排除标准进行仔细的筛选

9、挑出合格的研究进行系统综述和挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析分析根据纳入标准和排除标准筛选收集的原始文献根据纳入标准和排除标准筛选收集的原始文献确定原始文献质量的评价标准确定原始文献质量的评价标准两个人分别完成筛选和质量评价两个人分别完成筛选和质量评价两个人评价不一致时，两个人评价不一致时，不同意见讨论解决，如仍有分歧，咨询第三位不同意见讨论解决，如仍有分歧，咨询第三位评价人评价人根据入选标准选择合格的研究根据入选标准选择合格的研究选择文献的基本步骤选择文献的基本步骤 绘制筛选文献流程图绘制筛选文献流程图 收集文献数量 因不同原因排除文献的数量 最终纳入文献数量 排除文献的特征 方法学

10、质量研究设计和实施过程中避免或减小方法学质量研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度偏倚的程度重要性：临床价值重要性：临床价值外部真实性研究结果外推的程度外部真实性研究结果外推的程度复习每个研究并进行质量评估复习每个研究并进行质量评估 随机对照试验随机对照试验( (RCT) )的方法学质量考察的方法学质量考察: : 受试者分组是否真正随机受试者分组是否真正随机随机方案是否隐藏随机方案是否隐藏是否详细说明入选标准是否详细说明入选标准组间基线是否可比组间基线是否可比研究过程中是否使用了盲法研究过程中是否使用了盲法对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否对失访、退出及不良反应病例是否进行了详

11、细录，是否报告失访原因报告失访原因是否采用意向分析法（是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析结果）分析结果患者的依从性（患者的依从性（compliance）如何）如何记分为记分为1 15 5分（分（1 1或或2 2分：低质量，分：低质量，3 35 5分：高质量）：分：高质量）：随机化方法随机化方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法(2(2分分) )不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法产生的方法(1(1分分) )不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化不恰当如采

12、用交替分配或类似方法的半随机化(0(0分分) )RCT质量评价的质量评价的Jadad 量表量表随机化：包括随机抽样与随机分组随机化：包括随机抽样与随机分组 随机抽样随机抽样 指从研究人群中（总体），用随机方法抽取部份个体指从研究人群中（总体），用随机方法抽取部份个体作为研究对象（样本）作为研究对象（样本） 。每个个体都有同样的机会被。每个个体都有同样的机会被抽中。抽中。 随机分组随机分组 指将所有符合纳入标准的观察对象用随机方法分配到指将所有符合纳入标准的观察对象用随机方法分配到试验组和对照组。每个观察对象都有同样的机会被分配试验组和对照组。每个观察对象都有同样的机会被分配到两个组。到两个组。

13、 盲法：盲法：恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2(2分分) )不祥试验称为双盲法，但未交代具体的方法不祥试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1(1分分) )非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当(0(0分分) ) 失访与退出：失访与退出： 具体描述了撤除与退出的数量和理由具体描述了撤除与退出的数量和理由(1(1分分) ) 未报告撤除或退出的数目或理由未报告撤除或退出的数目或理由(0(0分分) )按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表提取数据及编码提取数据及编码文献作者、年代

14、、来源等一般信息文献作者、年代、来源等一般信息研究设计特征研究设计特征研究对象特征研究对象特征干预特征干预特征评价指标评价指标质量质量注意注意对计量资料必须注明单位对计量资料必须注明单位双重录入双重录入用用meta分析软件分析软件MetaView或或SPSS、SAS、EXCEL等建立数据库等建立数据库提取信息，填写过录表，建立数据库提取信息，填写过录表，建立数据库一般信息 设计资料提取表格，表格应包括：设计资料提取表格，表格应包括： 系统评价人的姓名系统评价人的姓名reviewerreviewer 研究编号研究编号study IDstudy ID 纳入研究的一般信息纳入研究的一般信息 研究者的

15、姓名研究者的姓名authorsauthors 发表信息发表信息publication informationpublication information 研究名称研究名称titletitle研究设计特征研究设计特征 纳入研究的方法纳入研究的方法( (Method)Method) 1. 1.设计：平行设计设计：平行设计( (parallel design)parallel design) 交叉设计交叉设计( (cross-over design)cross-over design)Case control or cohort studyCase control or cohort study

16、2. 2.随机方法随机方法 3. 3.盲法盲法 4. 4.研究时间或研究时间或/ /和随访和随访/ /追踪时间追踪时间 5. 5.有无失访有无失访/ /丢失丢失/ /退出退出研究对象特征研究对象特征 观察对象观察对象( (Participants)Participants) 分组情况分组情况 总人数及各组人数总人数及各组人数 基线情况基线情况 可能影响研究问题的因素：年龄、性别及其他可能影响研究问题的因素：年龄、性别及其他 研究问题的重要变量：比如：肿瘤病理类型、分期、研究问题的重要变量：比如：肿瘤病理类型、分期、分级等分级等 干预特征干预特征干预措施干预措施治疗组药物或干预措施治疗组药物或干

17、预措施对照组药物或干预措施：阳性对照（药物、治疗方对照组药物或干预措施：阳性对照（药物、治疗方案）、安慰剂或空白案）、安慰剂或空白剂量剂量疗程疗程用法用法 评价指标评价指标结果指标结果指标检测方法检测方法列出原始研究的所有测量指标列出原始研究的所有测量指标其它其它 实施地点；实施地点； 基线情况；基线情况； 依从性；依从性； 有无可影响研究结果的因素，如观察对象的人种学特点；有无可影响研究结果的因素，如观察对象的人种学特点； 研究发表文字；研究发表文字； 一致性检验一致性检验/异质性检验异质性检验 加权合并加权合并 是根据检验结果选用固定效应模型或是根据检验结果选用固定效应模型或随机效应模型对

18、各研究的统计量进行的随机效应模型对各研究的统计量进行的 确定效应指标确定效应指标 根据指标的变量类型选择统计方法根据指标的变量类型选择统计方法统计分析变量连续变量 身高、血压值： WMD Weighted mean difference & 95%CI分类变量两项分类变量 有效/无效等 (/) RR/OR & 95%CI异质性：纳入同一个异质性：纳入同一个Meta 分析的所有研究都存在差异，我们将分析的所有研究都存在差异，我们将Meta 分析中不分析中不同研究间的各种变异，称之为异质性同研究间的各种变异，称之为异质性产生异质性的原因产生异质性的原因 临床异质性：参与者、干预措施

19、临床异质性：参与者、干预措施研究的终点指标不同等试验条件不同研究的终点指标不同等试验条件不同方法学异质性：试验设计、试验所定义的暴露、结局及其测量方法、协变方法学异质性：试验设计、试验所定义的暴露、结局及其测量方法、协变量的存在等不同量的存在等不同统计学异质性：研究间临床和方法学上多样性的直接结果统计学异质性：研究间临床和方法学上多样性的直接结果 目的目的检查各个独立研究的结果是否具有可合并性检查各个独立研究的结果是否具有可合并性 注意注意 资料的资料的“可合并性可合并性”方法方法 Q检验，检验， I I2 2检验，检验，H统计量统计量 等等 异质性检验异质性检验 （heterogeneity

20、） 考虑异质性的角度观察对象年龄，性别，人种，疾病程度，病程长短干预措施剂量，给药途径，疗程结果测量指标量度，测量时间，测量方法异质性分析Q检验：用Chi-square（x2）P0.10肯定没有异质性P0.05肯定有异质性0.05P groupg = 1 Variable | Obs Mean Std. Err. 95% Conf. Interval-+- p | 2584 .123452 .0016432 .1202299 .1266741_- groupg = 2 Variable | Obs Mean Std. Err. 95% Conf. Interval-+- p | 444 .76

21、12613 .0055323 .7503884 .7721342_- groupg = 3 Variable | Obs Mean Std. Err. 95% Conf. Interval-+- p | 513 .877193 .0059414 .8655205 .8888655_- groupg = 4 Variable | Obs Mean Std. Err. 95% Conf. Interval-+- p | 1392 .8275862 .0039783 .8197821 .8353903Continuing Put the variables region, classificatio

22、n, HPV DNA resources and PCR primers, publication year into unconditional multiple logistic regression model. unconditional multiple logistic regression model STATA: logistic hpv groupg area2 hpvdna pcrg1-pcrg4 year fweight=hpvpLogit estimates Number of obs = 5018 LR chi2(7) = 2680.67 Prob chi2 = 0.

23、0000Log likelihood = -2112.9257 Pseudo R2 = 0.3881- hpv | Odds Ratio Std. Err. z P|z| 95% Conf. Interval-+- groupg | 3.121446 .1715944 20.71 0.000 2.802612 3.476552 area2 | .7800388 .0458045 -4.23 0.000 .6952372 .8751842 hpvdna | .5479141 .0392893 -8.39 0.000 .476075 .6305937 pcrg1 | .6564566 .10344

24、26 -2.67 0.008 .4820322 .8939968 pcrg3 | 3.937307 .5778992 9.34 0.000 2.953003 5.249701 pcrg4 | 1.535088 .2858704 2.30 0.021 1.065661 2.211299 year | 4.072925 .3219182 17.77 0.000 3.488419 4.755368Get the predicted HPV prevalence for each observation.STATA: Predict phat1ContinuingTo estimate the ove

25、rall adjusted HPV prevalence in ICC, HSIL, LSIL and normal cervical specimen by adjusted variables with statistical significance.Weighted average value of predicted HPV prevalence rateSTATA: tab groupg, sum(phat1), fweight=number if hpv=1 (95% CI): ci phat1 fweight=number, by (groupg), if hpv=1- gro

26、upg = 1 Variable | Obs Mean Std. Err. 95% Conf. Interval-+- phat1 | 2584 .1493724 .0019252 .1455973 .1531474_- groupg = 2 Variable | Obs Mean Std. Err. 95% Conf. Interval-+- phat1 | 444 .5772634 .0050797 .56728 .5872468_- groupg = 3 Variable | Obs Mean Std. Err. 95% Conf. Interval-+- phat1 | 513 .80

27、40069 .0021929 .7996986 .8083151_- groupg = 4 Variable | Obs Mean Std. Err. 95% Conf. Interval-+- phat1 | 1392 .8158009 .0040184 .8079181 .8236837Continuing Using the same method to estimate the overall HPV prevalence in each value of different variables: Such as HPV prevalence in ICC (area/ patholo

28、gy type/ PCR primers/ specimen type/ years etc. )HSIL/ LSIL/ normalThe P values of comparing the overall HPV prevalence in different variants refer to chi-square (2) teststab2 groupg area2 weight=number, chi2, if hpv=1 Example 1: The distribution of area and cervical lesion in China AreaAreaProvinces, citiesProvinces, citiesCervical lesionCervical lesionICCICCHISLHISLLSILLSILNormal Normal TotalTotalNorthNorthBeijing, Liaoning, Inner Beijing, Liaoning, Inner Mongolia, Shanxi, Mongolia, Shanxi, Sha