分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用

1、中山大学肿瘤医院淋巴瘤研究中心中山大学肿瘤医院淋巴瘤研究中心单克隆抗体治疗单克隆抗体治疗 抗抗CD20 CD20 单抗单抗 抗抗CD22CD22单抗单抗 抗抗CD52CD52单抗单抗 抗抗CD30CD30单抗单抗 放射免疫治疗放射免疫治疗 I I131131抗抗CD20CD20抗体抗体 钇钇90 90 抗抗CD20CD20抗体抗体 其他新型靶向药物其他新型靶向药物组蛋白乙酰化酶抑制剂组蛋白乙酰化酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂m-TORm-TOR抑制剂抑制剂地尼白介素地尼白介素IL-2RIL-2R维甲酸类维甲酸类抗血管生成治疗抗血管生成治疗 1234特异性，仅在肿瘤细胞中表达特异性，仅在

2、肿瘤细胞中表达 表达稳定均一、不产生分泌型抗原表达稳定均一、不产生分泌型抗原 参与细胞凋亡参与细胞凋亡/细胞生长信号的调节细胞生长信号的调节 靶抗原的选靶抗原的选择择 RituximabRituximab：首个用于临床首个用于临床 研究最广泛、最深入研究最广泛、最深入 作用机制作用机制 ADCC CDC ADCC CDC 促凋亡促凋亡 与化疗药物协同作用与化疗药物协同作用淋淋巴巴瘤瘤治治疗疗新新抗抗体体惰性淋巴瘤惰性淋巴瘤分子靶向新药治疗进展分子靶向新药治疗进展 FLFL自然病程自然病程8 81010年，年，III/IVIII/IV期多见期多见 晚期患者仍然无法治愈晚期患者仍然无法治愈 复发复

3、发/ /缓解缓解 交替交替 对治疗的缓解持续时间随着疾病进展而缩短对治疗的缓解持续时间随着疾病进展而缩短 可发生转化可发生转化 100-80-60-40-20-0- 024 6 8 1012时间时间 (年年)缓解率缓解率%1st treatment3rd2nd4thGallagher C, et al. J Clin Oncol 1986; 4:14701480.患者患者 (%)198719961976198619601975 年年1008060402000510152025302000 2010 研究方案研究方案随访时间随访时间中位中位TTFTTFOS OS R-CVP vs CVPR-CV

4、P vs CVP4242月月2727月月: 6.6: 6.6月月(p(p 0.00010.0001) )( (预估预估3 3年年) 89% : 81%) 89% : 81%(p(p=0.055=0.055) ) 1 1R-CHOP vs CHOPR-CHOP vs CHOP18 18 月月未达到未达到: 29: 29月月(p(p 0.00010.0001) )( (预估预估2 2年年) 95% : 90%) 95% : 90%(p(p=0.016=0.016) ) 2 2R-MCP vs MCPR-MCP vs MCP37 37 月月5454月：月：2525月月(PFS)(PFS)(p(p 0

5、.00010.0001) )(3(3年年) 88% : 74%) 88% : 74%(p(p=0.014=0.014) ) 3 31.Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.3502.Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-323.Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-321Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416232Hochster HS, et al. Blood 2005;106:106a (Abstract 34

6、9)3van Oers MHJ, et al. Blood 2006研究组研究组试验试验患者患者诱导治疗诱导治疗维持维持vsvs观察观察 无病生存时间无病生存时间SAKK 35/98SAKK 35/98Phase IIIPhase III初治初治/ /复发复发美罗华美罗华EFS 12EFS 1223 23 月月 ECOG 1496 ECOG 1496 Phase IIIPhase III初治初治CVPCVPPFS PFS 151561 61 月月EORTC 20981EORTC 20981Phase IIIPhase III复发复发CHOP CHOP R RPFS PFS 151552 52

7、月月Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:441623PD退出退出 随机随机利妥昔单抗维持治疗组利妥昔单抗维持治疗组 (375mg/m2 每每2月月1次，共次，共4次次)滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤(n=202)利妥昔单抗利妥昔单抗(375mg/m2/ 周周 x 4)SDPRCR观察组观察组评估评估(第第12周周)Ghielmini M, et al. ASCO 2009. Abstract 85123456780.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ProbabilityYrs Since Start of Treatment00910中位随访

8、时间: 9.4年12ProlongedStandard25% in prolonged arm still in remission at 8 yrs (P = .0007)中位无事件生存时间延长中位无事件生存时间延长1111月月 P = 0.0007N=82 N=82 （FL 55FL 55例，其他例，其他 2727例例) )中位先前治疗疗程：中位先前治疗疗程：2 2含美罗华治疗方案：含美罗华治疗方案：1 1个方案个方案 4949例，例，2 2个以上方案个以上方案 2424例例VeltuzumabVeltuzumab耐受性良好，未见耐受性良好，未见III-IVIII-IV度毒性度毒性Velt

9、uzumabVeltuzumab对难治对难治/ /复发复发FL ORR 44%FL ORR 44%，CR 27%CR 27%；对对MZL MZL ORR 83%ORR 83%，CR 33%CR 33%；对；对DLBCL PR 43%DLBCL PR 43%VeltuzumabVeltuzumab低剂量下也有一定疗效，值得进一步研究低剂量下也有一定疗效，值得进一步研究J Clin Oncol 2009, 27:3346-3353.(Rummel et al ASH 2009 Abs # 405)(Rummel et al ASH 2009 Abs # 405)VC2C2C2C2C2C2NCv 6

10、0%60%8080的的B-NHLB-NHL细胞表达细胞表达CD22 CD22 v 滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘区区B B细胞性淋巴瘤高表达细胞性淋巴瘤高表达CD22 CD22 v Anti-CD22Anti-CD22与与CD22CD22结合后迅速内在化结合后迅速内在化Epratuzumab：人源性人源性IgG1抗抗CD22单抗单抗 复发滤泡性淋巴瘤复发滤泡性淋巴瘤剂量组剂量组总有效率（总有效率（CRCRPRPR）中位中位TTP TTP 360mg/m360mg/m2 2434323.723.7月月480mg/m480mg/m2 22727弥漫大弥漫大B B细

11、胞淋巴瘤细胞淋巴瘤240mg/m240mg/m2 233338.18.1月月360mg/m360mg/m2 21515480mg/m480mg/m2 22020Epratuzumab I/II期临床试验期临床试验 结果结果CD52CD52表达于不同分化阶段的淋巴细胞，以及表达于不同分化阶段的淋巴细胞，以及单核、巨噬和嗜酸性粒细胞单核、巨噬和嗜酸性粒细胞 表达表达CD52CD52水平：水平：T-PLLT-PLLB-CLLB-CLL正常正常B B细胞细胞Alemtuzumab(Alemtuzumab(Campath-1HCampath-1H，阿仑单抗，阿仑单抗) )为人源性为人源性IgG1IgG1

12、型单抗型单抗 v抗瘤作用机制：抗瘤作用机制：ADCCADCC及及CDCCDC作用作用vFDAFDA已批准已批准AlemtuzumabAlemtuzumab作为氟达拉滨耐作为氟达拉滨耐药的药的CLLCLL的一线治疗，可单独使用的一线治疗，可单独使用vAlemtuzumabAlemtuzumab单独用于单独用于CLLCLL疗效优于瘤可疗效优于瘤可宁等化疗药宁等化疗药德国慢性淋巴细胞性白血病研究组多中心前瞻性德国慢性淋巴细胞性白血病研究组多中心前瞻性IIII期临床研究期临床研究静脉用抗静脉用抗CD52CD52单抗单抗Alemtuzumab(Campath)Alemtuzumab(Campath)对氟

13、达拉滨耐药对氟达拉滨耐药CLLCLL患患者者ORR 33%ORR 33%，中位，中位OS 16 mOS 16 m；但注射相关副作用明显；但注射相关副作用明显AlemtuzumabAlemtuzumab皮下注射可降低注射相关副作用，且药动学显示皮皮下注射可降低注射相关副作用，且药动学显示皮下注射血药浓度与静脉注射相当下注射血药浓度与静脉注射相当氟达拉滨对氟达拉滨对17p-17p-和和TP53TP53突变突变CLLCLL患者疗效不佳患者疗效不佳109109例患者入组，例患者入组，103103例接受例接受AlemtuzumabAlemtuzumab治疗，第一阶段（治疗，第一阶段（4646例例）剂量爬

14、升，第二阶段（）剂量爬升，第二阶段（5757例）修订剂量例）修订剂量J Clin Oncol 2009,27:3994-4001ORR 34%, CR 4%, PR 30%,ORR 34%, CR 4%, PR 30%, SD SD 38%, PD 24%38%, PD 24%中位随访时间中位随访时间37.937.9个月，中位个月，中位OS OS 19.119.1个月，个月，PFS 7.7PFS 7.7个月，个月，TTTF TTTF 5.6 5.6 个月个月3535例有效患者的中位缓解时间是例有效患者的中位缓解时间是13.713.7个月个月AlemtuzumabAlemtuzumab皮下注射与

15、静脉注射皮下注射与静脉注射等效且安全等效且安全 与化疗不同的是，与化疗不同的是，AlemtuzumabAlemtuzumab可可克服克服VHVH突变状态、突变状态、TP53TP53突变、突变、17p-17p-和和11q-11q-对对CLLCLL患者预后的不良影响患者预后的不良影响J Clin Oncol 2009,27:3994-4001I I131131- -抗抗CD20CD20抗体（抗体（BexxarBexxar）用于治疗低度恶性淋巴）用于治疗低度恶性淋巴瘤，瘤，ORR 97ORR 97，CR 63CR 63（48/6848/68），），3 3年年PFS 68PFS 68，血液学毒性轻血液

16、学毒性轻Y Y90 90 - -抗抗CD20CD20抗体（抗体（ZevalinZevalin）对侵袭性）对侵袭性NHL ORR 67NHL ORR 67，对低度恶性，对低度恶性NHL ORR 82NHL ORR 82。亦试用低度恶性淋。亦试用低度恶性淋巴瘤的维持治疗以及在自体造血干细胞移植中代替巴瘤的维持治疗以及在自体造血干细胞移植中代替TBI.TBI.与美罗华比较，主要不良反应为与美罗华比较，主要不良反应为4 4度血小板减少度血小板减少（1010）和中性粒细胞减少（）和中性粒细胞减少（2828）。）。蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而成蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而成为抗肿瘤

17、治疗的靶点之一为抗肿瘤治疗的靶点之一Bortezomib (Velcade)是已上市的第一个蛋白酶是已上市的第一个蛋白酶体抑制剂体抑制剂临床前研究显示临床前研究显示Velcade抑制多种抑制多种B细胞性恶性肿细胞性恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞性细胞性NHL、套细、套细胞性胞性NHL、HD等）的蛋白酶体活性，促进细胞凋等）的蛋白酶体活性，促进细胞凋亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性 背景：背景：v苯达莫司汀的剂量递增：苯达莫司汀的剂量递增：5050、7070、90 mg/m90 mg/m2 2/d/d；MTDMTD未达到未

18、达到v推荐与推荐与VRVR联合的苯达莫司汀剂量为联合的苯达莫司汀剂量为90 mg/m90 mg/m2 2主要终点：主要终点：v评价评价硼替佐米、苯达莫司汀和利妥昔单抗（硼替佐米、苯达莫司汀和利妥昔单抗（VBRVBR）治疗复发治疗复发或难治性或难治性FLFL的的CRCR率率次要终点：次要终点：vORR (CR + ORR (CR + 部分缓解部分缓解 PR)PR)、无进展生存时间、无进展生存时间 (PFS) (PFS)、以及、以及缓解持续时间缓解持续时间 (DOR) (DOR)v评价评价VBRVBR的安全性和耐受性的安全性和耐受性Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 da

19、ta from oral presentation最佳疗效最佳疗效末次既往治疗末次既往治疗 (N=63)(N=63)VBR VBR (N=59)(N=59)ORR, n (%)ORR, n (%)37 (59)37 (59)51 (51 (8686) )CRCR20 (32)20 (32)31 (31 (5353) )PRPR17 (27)17 (27)20 (20 (3434) )SD, n (%)SD, n (%)18 (29)18 (29)5 (8)5 (8)PD, n (%)PD, n (%)7 (11)7 (11)3 (5)3 (5)与末次既往治疗相比较，与末次既往治疗相比较，VBR

20、VBR提高了缓解率以及缓解程度提高了缓解率以及缓解程度中位随诊时间为中位随诊时间为177177天；天；1111例例 (17%) (17%)患者仍在治疗中患者仍在治疗中Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 data from oral presentationn, (%)n, (%)N=63N=63所有所有AEAE63 (100)63 (100) 3 3级级 AEAE44 (70)44 (70)药物相关性药物相关性AEAE63 (100)63 (100) 3 3级级38 (60)38 (60)严重严重AEAE20 (32)20 (32)造成停药的造成停药的AEAE12 (

21、19)12 (19)治疗期间死亡治疗期间死亡1 1例例 (2%) (2%)8 (13%) 8 (13%) 例患者因为疾病进展而退出研究例患者因为疾病进展而退出研究VBRVBR对于包括既往多次治疗过的患者（对于包括既往多次治疗过的患者（46% 346% 3种既往治疗）以及高种既往治疗）以及高危患者的患者是有效的但需注意患者耐受性的问题危患者的患者是有效的但需注意患者耐受性的问题Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation方案：方案：v III/IV FLIII/IV FL患者接受最多患者接受最多8 8个疗程的硼替佐米、环磷酰

22、胺、长春新碱个疗程的硼替佐米、环磷酰胺、长春新碱（最大（最大2mg2mg）、泼尼松和利妥昔单抗）、泼尼松和利妥昔单抗v 在医生慎重的判断过最终疗效之后，容许进行利妥昔单抗维持治疗在医生慎重的判断过最终疗效之后，容许进行利妥昔单抗维持治疗终点：终点：v CR/CRuCR/CRuv 3-43-4级神经毒性的发生率级神经毒性的发生率结果：结果：v 入选了入选了9595例患者，中位年龄例患者，中位年龄56.656.6岁岁v CVP-RCVP-R的耐受性好：的耐受性好： 无无1 1例患者出现例患者出现4 4级神经毒性，只有级神经毒性，只有6 6例患者出现例患者出现3 3级神经毒性级神经毒性 5 5例患者

23、出现例患者出现3-43-4级贫血；级贫血；3 3例患者出现例患者出现3-43-4级血小板减少级血小板减少Sehn et al. ASH 2009;Abs 407结论：结论： CVP-RCVP-R中加入硼替佐米是可行的，耐受性好和毒性小中加入硼替佐米是可行的，耐受性好和毒性小 目前正在计划进行硼替佐米联合目前正在计划进行硼替佐米联合CVP-RCVP-R的的IIIIII期研究期研究结果结果HRHRCR/CruCR/Cru47%47%95% CI 36.4%-58.5%95% CI 36.4%-58.5%PRPR37%37%ORRORR84.6%84.6%76.6%-96.6%76.6%-96.6%

24、SDSD5/78 5/78 PDPD7/787/78Sehn et al. ASH 2009;Abs 407弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤分子靶向治疗进展分子靶向治疗进展 Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.年年 患者死亡患者死亡 3 3年生存预测年生存预测CHOP-21 226 88 54%CHOP-21 226 88 54%m-BACOD 223 93 52m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50%ProMACE-CytaBOM 233 97 50%MACOP-B 218 93 50%MAC

25、OP-B 218 93 50%10010080806060404020200 00 01 12 23 34 45 56 6CHOPCHOPm-BACODm-BACODProMACE-CytaBOMProMACE-CytaBOMMACOP-BMACOP-B生生存存率率 (%)(%) R-CHOPR-CHOPCHOPCHOPP P 值值GELAGELA研究研究 n=399n=399CRCR76%76%63%63%0.00050.00057 7年年OSOS53%53%36%36%0.00040.0004aaIPI 2-3 7aaIPI 2-3 7年年OSOS42%42%28%28%0.020.02M

26、InTMInT研究研究n=824n=824CRCR81%81%67%67%0.030.033 3年年OSOS93%93%84%84%0.00010.00013 3年年EFSEFS79%79%59%59%0.00010.0001Coiffier B, et al. JCO, 2007,25(18S):8009 Pfreundschuh M, et al.Lancet Oncol,2006, 7:379-91 GELA LNH-98.5研究的研究的7年随访结果年随访结果vCD30CD30在霍奇金淋巴瘤的在霍奇金淋巴瘤的RSRS细胞和间变大细细胞和间变大细胞淋巴瘤高度表达，是治疗上述淋巴瘤的胞淋巴瘤

27、高度表达，是治疗上述淋巴瘤的理想靶点理想靶点v嵌合性嵌合性CD30CD30单抗单抗SGN-30SGN-30及人源化及人源化CD30CD30单抗单抗MDX-60MDX-60治疗耐药性治疗耐药性HDHD、ALCL ALCL 和其他和其他CD30+CD30+淋巴瘤的淋巴瘤的I/III/II期临床试验正在进行中期临床试验正在进行中BevacizumabBevacizumab联合联合R-CHOPR-CHOP方案治疗初治方案治疗初治DLBCLDLBCL的的期临床研究：期临床研究：N=13N=13，CR 38CR 38，ORR 85ORR 85，1 1年年PFS 77PFS 77血清血清VEGFVEGF升高

28、主要见于年轻及伴大包块患者升高主要见于年轻及伴大包块患者BevacizumabBevacizumab和和RituximabRituximab的血药浓度不受联合的血药浓度不受联合治疗的影响，联合治疗的毒性反应可耐受治疗的影响，联合治疗的毒性反应可耐受前瞻性前瞻性期期RCT MAINRCT MAIN研究结果令人期待研究结果令人期待 Leuk Lymphoma,2006, 47:998-1005 套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤（MCL MCL M Most ost C Challenging hallenging L Lymphomaymphoma ）分子靶向治疗进展分子靶向治疗进展兼有侵袭性和惰性淋巴瘤

29、的缺点兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的缺点目前仍然无法治愈，中位生存时间目前仍然无法治愈，中位生存时间3 3年，年，5 5年年PFS 11%PFS 11%，5 5年年OS 27% OS 27% 缺乏标准治疗方案缺乏标准治疗方案, ,前沿研究提示强烈化前沿研究提示强烈化疗有可能延长生存（疗有可能延长生存（ASCTASCT、HyperCVADHyperCVAD）复发复发/ /难治性难治性MCLMCL仍需要新的药物来提高仍需要新的药物来提高疗效、改善生存疗效、改善生存DFSP=0.31osP=0.93Lenz G, et al. J Clin Oncol,2005,23:1984-1992vPINNACLE

30、 PINNACLE 证实了证实了硼替佐米硼替佐米对复发对复发/ /难治性难治性MCLMCL的有效性的有效性 起效快起效快 缓解时间长（缓解时间长（CR/CRu: 13.5CR/CRu: 13.5月）月）v亚组分析：对难治亚组分析：对难治MCLMCL和既往和既往2 2次化疗无效次化疗无效的患者也有活性的患者也有活性v毒性：可预测、可控制，与毒性：可预测、可控制，与MMMM近似近似Goy et al. JCO 2006;24: 24: 4867-4874l N = 16, N = 16, 中位年龄中位年龄 67 (48 to 75) 67 (48 to 75) 岁岁l 之前治疗中位数为之前治疗中位

31、数为 3 (1-6)3 (1-6)患者患者Drach et,al., ASH 2007 (Abstract 2578)lORR = 69% (11ORR = 69% (11例例/16/16例例); CR = 38% (6 ); CR = 38% (6 例例, , 其中其中 5 5例例PETPET阴性阴性); PR 5 ); PR 5 例例l缓解程度与无进展生存缓解程度与无进展生存 (PFS) (PFS) 相关：相关： CR CR 患者有更长的患者有更长的PFSPFS结果结果结论结论Drach et,al., ASH 2007 (Abstract 2578)l BORID BORID 方案对复发

32、难治套细胞淋巴瘤有较好疗效方案对复发难治套细胞淋巴瘤有较好疗效l 副作用可以预见处理副作用可以预见处理l 获得获得CRCR是使疾病得到持久控制的重要因素是使疾病得到持久控制的重要因素l 需要进一步评价该方案需要进一步评价该方案背景背景 / 理论依据理论依据l强化联合化疗方案强化联合化疗方案 R-hyper CVAD/R-MA R-hyper CVAD/R-MA 缓解率较高缓解率较高, , 但是毒性但是毒性显著，不推荐给老年患者；显著，不推荐给老年患者；l一半以上新诊断患者不能承受高强度化疗一半以上新诊断患者不能承受高强度化疗lModified R-hyper CVAD Modified R-h

33、yper CVAD 诱导后诱导后 Rituximab Rituximab 维持：维持：CR 64% CR 64% ，mPFS 37 momPFS 37 mo目的目的l在在 Modified R-hyper CVAD Modified R-hyper CVAD 诱导方案中加入诱导方案中加入Bortezomib Bortezomib 会会提高提高CRCR率吗？率吗？l评价评价 VcRCVAD VcRCVAD 方案的安全性和有效性方案的安全性和有效性Kahl et,al., ASH 2008 (Abstract 265)结果结果l 30 30 例患者可评价：例患者可评价： 90% ORR 90% O

34、RR 及及 77% CR; 77% CR; l 18-m 18-m 随访随访: 18-m PFS : 18-m PFS 及及 OS OS 分别是分别是 73% 73% 和和 97%97%l 3 3 级周围神经病变级周围神经病变: : 第一组第一组 5/7,5/7,第二组第二组 3/73/7，第三组，第三组1/16 1/16 l VcR-CVAD VcR-CVAD 方案总缓解率和完全缓解率高方案总缓解率和完全缓解率高l 与之前的与之前的R-CVAD R-CVAD 研究方案相比，加入研究方案相比，加入Bortezomib Bortezomib 提高了提高了 完全缓解率完全缓解率l 是否提高的完全缓

35、解率能延长是否提高的完全缓解率能延长 PFS PFS 及及 OS OS 需要更长期的需要更长期的 随访随访 结论结论Kahl et,al., ASH 2008 (Abstract 265)l老年的套细胞淋巴瘤患者不能从高强度化疗老年的套细胞淋巴瘤患者不能从高强度化疗( (如如 R-R-hyper CVAD/ R-MA) hyper CVAD/ R-MA) 中获益中获益; ; l之前的研究方案之前的研究方案 VAD + Chlorambucil VAD + Chlorambucil Rituximab Rituximab 在一线套细胞淋巴瘤患者中有较好的疗效在一线套细胞淋巴瘤患者中有较好的疗效/

36、 /毒性比毒性比 (efficacy/toxicity ratio)(efficacy/toxicity ratio)l在此方案中用在此方案中用 Bortezomib Bortezomib 代替代替 Vincristine Vincristine 能能提高疗效吗提高疗效吗? ?背景背景 / 理论依据理论依据目的目的Gressin et,al., ASH 2008 (Abstract 1575)结果结果l中位年龄中位年龄 71 (66-8071 (66-80岁岁); 14); 14例患者可评价例患者可评价l仅仅4 4个疗程后，个疗程后，77% ORR ( 377% ORR ( 3例例 CR PETCR PET阴性阴性, , 7 7例例 PR PR 包括包括3 3例例PETPET阴性阴性) )lRiPAD+CRiPAD+C方案有疗效较好的疗效方案有疗效较好的疗效/ /毒性比毒性比lRiPAD+CRiPAD+C是老年套细胞淋巴瘤患者的一个有前是老年套细胞淋巴瘤患者的一个有前景的可供选择的治疗方案景的可供选择的治疗方案结论结论Gressin et,al., ASH 2008 (Abstract 1575)Temsirolimus (TEMSR)Temsirolimus (TEMSR)治疗复治的治疗复治的MCLMCL患者，患者，175mg