第15章 药物质量标准制定

1、 安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室第一节第一节概述概述第二节第二节药品质量药品质量标准的主标准的主要内容要内容第三节第三节药品质量药品质量标准研究标准研究应用示例应用示例安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室一、制定药品质量标准的目的意义 1、药品： 药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的特殊的商品。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室 2、目的：、目的： 保障人民用药的安全和健康。保障人民用药的安全和健康。 4、药品质量标准：、药品质量标准： 药品质量标准是国家为保证药品药品质量标准

2、是国家为保证药品质量所制订的具有法律约束力的技术质量所制订的具有法律约束力的技术法规，是药品生产、供应、使用、检法规，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依验和药政管理部门共同遵循的法定依据。据。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室药品标准的类型药品标准的类型国家药品国家药品标准标准临床研究临床研究用药品质用药品质量标准量标准暂行、试暂行、试行药品标行药品标准准企业标准企业标准二、药品质量标准的分类及制订安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室11、中华人民共和国药典、中华人民共和国药典 ChP 由卫生部药典委员会编撰，经国由卫生部药典委员会

3、编撰，经国务院同意由卫生部颁布执行。务院同意由卫生部颁布执行。 2、中华人民共和国卫生部药品标准、中华人民共和国卫生部药品标准 由卫生部药典委员会编撰，及颁由卫生部药典委员会编撰，及颁布执行。布执行。第三十二条规定：药品必须符合国家药品标准；国家药品标准国家药品标准 安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室是国家监督管理药品质量是国家监督管理药品质量的的法定技术标准；药典收载的品种具有疗效药典收载的品种具有疗效确切、生产成熟、产品稳确切、生产成熟、产品稳定的特点；定的特点；中华人民共和国药典中华人民共和国药典 中国药典所有上市药品均应有药品标准，未全部收载于中国药典安徽中医学院安

4、徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室（研究阶段）（研究阶段）2、临床研究用药品标准 1、2、3类类4、5类类（试生产）（试生产）（正式生产）（正式生产）暂行药品标准暂行药品标准试行药品标准试行药品标准部颁标准部颁标准两年两年两年两年安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室暂行药品标准执暂行药品标准执行两年后，如果行两年后，如果药品质量稳定，药品质量稳定，该药经申请转为该药经申请转为正式生产时，药正式生产时，药品标准叫品标准叫“试行试行药品标准药品标准”新药经临床试新药经临床试验或使用后验或使用后报报试生产时试生产时，这，这时制订的药品时制订的药品标准叫标准叫“暂行暂行药品标准

5、药品标准”试行药品标准试行药品标准执执行两年后，如果行两年后，如果药品质量仍然稳药品质量仍然稳定，经定，经SFDA主管主管部门批准转为部门批准转为“国家药品标准国家药品标准 ”暂行药品暂行药品标准标准试行药品试行药品标准标准国家药品国家药品标准标准3暂行、试行药品标准 安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室4企业标准 v由药品生产企业自己制订的药品质量标准，由药品生产企业自己制订的药品质量标准，属于属于非法定标准，它仅在本厂或本系统的管，它仅在本厂或本系统的管理上有约束力理上有约束力v企业标准各指标企业标准各指标不得低于不得低于( (大都高于大都高于) )法定标法定标准准的要求

6、，主要是增加了检验项目或提高了的要求，主要是增加了检验项目或提高了限度标准企业标准，在企业创优、企业竞争、限度标准企业标准，在企业创优、企业竞争、保护优质产品、以及严防假冒等方面均起到保护优质产品、以及严防假冒等方面均起到了重要作用了重要作用v国外较大的企业均有企业标准，且技术保密国外较大的企业均有企业标准，且技术保密安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室药品监督管理部门：药品监督管理部门：v 中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所/地方药品检地方药品检验所验所v国家药典委员会国家药典委员会v国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 药品标准首先由研制药品标准首先由研

7、制/生产单位研究起草，报送药品监生产单位研究起草，报送药品监督管理部门修订督管理部门修订/制订。制订。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室 三、制定原则 坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则 1、安全有效 毒副作用小 疗效肯定 2、先进性 赶超世界先进水平 同一药品不同标准，取高标准 安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室 3、针对性 注射用药 麻醉用药 4、适用性 反映新技术的应用和发展 符合国情内服用药外用药内服用药外用药安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室中国药品生物制品检定所地方药品检验所国家药典委员

8、会国家食品药品监督管理局分别负责国家药品标准的分别负责国家药品标准的起草与起草与复核、审定、发布复核、审定、发布药品标准首先由研制药品标准首先由研制/生产单位研究起草，报送药品监生产单位研究起草，报送药品监督管理部门修订督管理部门修订/制订制订四、药品质量标准制订的部门及基本步骤药药品品监监督督管管理理部部门门安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室药品研究药品研究生产单位生产单位药品检验所药品检验所使用单位使用单位药品质量标准制订或修订的药品质量标准制订或修订的：a.药品生产的工艺路线，使用的原辅料，操作条件，生产过程中可能引入的杂质； b.储存中降解产物以及药品稳定性情况；

9、c. 产品大量的测试考察数据：质量、安全性、有效性药品质量检验的法定专业机构。要深入研究生产单位了解生产工艺、操作管理、产品质量动态，以及生成记录、检验数据和留样观察材料等；还要了解药品临床使用中的疗效和有无不良反应医院和其他医疗单位。药物安全、有效性再评价、不良反应监测安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室药品质量标准制订的基本步骤 文献调研文献调研 掌握研制药物在国内外药典收载情况、国内外文献中所发表的有关结构确证、理化常数、分析方法、安全性、有效性等资料。掌握合成工艺过程获得获得中间体和溶剂信息信息 设计设计理化常数、鉴别、检查和含量测定的方法方法各分析方法方法进行验证验

10、证安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室乙 酰 唑 胺Yixian ZuoanAcetazolamide C4H6N4O3S2 222.25 NNSHNCH3OSH2NOO名称名称分子量分子量结构式结构式分子式分子式第二节第二节 药品质量标准的主要内容药品质量标准的主要内容 及要点及要点安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室 本品为本品为N-5-（氨磺酰基）（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑噻二唑-2-基基乙酰胺。按干燥品计算，含乙酰胺。按干燥品计算，含C4H6N4O3S2 应为应为98.0%102.0%。 【性状性状】本品为白色针状结晶或结晶本品为白色针状结晶或

11、结晶 性性粉末；无臭，味微苦。粉末；无臭，味微苦。 本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。 熔点熔点 本品的熔点（附录本品的熔点（附录VIVI C）为）为256 261，熔融时同时分解。，熔融时同时分解。 安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室【鉴别鉴别】（1） （2） （3）【检查检查】【含量测定含量测定】【类别类别】碳酰酐酶抑制剂碳酰酐酶抑制剂【贮藏贮藏】遮光，密封保存。遮光，密封保存。【制剂制剂】乙酰唑胺片乙酰唑胺片安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教

12、研室药物分析教研室v1.名称v 正文品种收载的中文药品名称系按照正文品种收载的中文药品名称系按照中国药品中国药品通用名称通用名称推荐的名称及其命名原则命名。推荐的名称及其命名原则命名。v药典收载的中文药品名称均为法定名称；药典收载的中文药品名称均为法定名称；v（1）药品名称）药品名称v应科学、明确、简短（一般以应科学、明确、简短（一般以24个字为个字为宜）；宜）；v同类药物应尽量用已确定的词干命名，使同类药物应尽量用已确定的词干命名，使之体现系统性。之体现系统性。v（2）避免名称）避免名称v避免采用可能给患者以暗示的有关药理学、避免采用可能给患者以暗示的有关药理学、治疗学或病理学的药品名称治疗

13、学或病理学的药品名称 。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室 （3）仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况，）仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况，采用：采用： 音译音译 如：如：Morphine 吗啡吗啡 意译意译 音意合译音意合译 如：如：Chloroquine 氯喹氯喹 （4 ）对属于某一相同药效的药物命名，应该采用该）对属于某一相同药效的药物命名，应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系。类药物的词干以显示其与同类药物的关系。 如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西 呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮安徽中医

14、学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室(5)天然药物提取物天然药物提取物其外文名根据其植物来源命名者，中文名可结合其其外文名根据其植物来源命名者，中文名可结合其植物属种名命名，如：植物属种名命名，如：Artemisininum青蒿素；青蒿素；外文名不结合植物来源命名者，中文名可采用音译，外文名不结合植物来源命名者，中文名可采用音译，如如Morphinum吗啡吗啡 。盐类药品、酯类药品、季铵类药品、放射性药品等盐类药品、酯类药品、季铵类药品、放射性药品等等均有规定。等均有规定。(6)药物商品名药物商品名药物可以有专用商品名。商品名不得作为药品通用名称。药物可以有专用商品名。商品名不得作为

15、药品通用名称。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室2性状性状 性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等。药品的性状是药品质量的重要表征之一。物理常数等。药品的性状是药品质量的重要表征之一。(1)外观性状是对药品的色泽和外表感观的规定。外观性状是对药品的色泽和外表感观的规定。臭应是指药品本身所固有的，不应包括混有残臭应是指药品本身所固有的，不应包括混有残留溶剂或异臭杂质所带入的异臭。留溶剂或异臭杂质所带入的异臭。遇有对药品的晶型、细度或溶液的颜色需作严遇有对药品的晶型、细度或溶液的颜色需作严格控制时，应在检查项下另作具体规定

16、。格控制时，应在检查项下另作具体规定。(2)(2)溶解度是药品的一种物理性质。溶解度是药品的一种物理性质。 安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室(3)物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。质量标准中采用哪些常数控制质量，则质量标准中采用哪些常数控制质量，则根据不同药品的具体情况选定。根据不同药品的具体情况选定。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室v3、溶解度 溶解度是药品的一种物理性质，药物的化学结构与溶剂的特性对溶解度具有

17、很重要的关系。外观、嗅味外观、嗅味溶解度溶解度允许有一定的差异允许有一定的差异， 无法定意义无法定意义安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室 吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度 摩尔吸收系数 溶液浓度 液层厚度 百分吸收系数 溶液浓度 液层厚度cm1%11cmE吸收系数吸收系数安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室e.g. 吸收系数的测定方法吸收系数的测定方法 仪器校正仪器校正 选用选用5台不同型号的分光光度计，参照台不同型号的分光光度计，参照中国药典附录分光光度计项下的仪器校正和检定中国药典附录分光光度计项下的仪器校正和检定方法进行全面校正。方法进行全

18、面校正。最大吸收波长的校对最大吸收波长的校对 以配置供试溶液的同批溶以配置供试溶液的同批溶剂为空白，在规定的吸收峰波长剂为空白，在规定的吸收峰波长（12）nm处，再测试几个点的吸收度，以核对供试品的吸处，再测试几个点的吸收度，以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确，并以吸收度最大的波长收峰波长位置是否正确，并以吸收度最大的波长作为测定波长。作为测定波长。 物质对光的选择性吸收，及其在最大吸收波长处的吸收系数。药典标准中用百分吸收系数表示：溶液浓度为1%(g/ml)、光路长度为1cm时的吸收度。%1cm1E%1cm1E安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室3.鉴别鉴别 鉴别项下规定

19、的试验方法，仅适用于鉴别药品的真伪；鉴别项下规定的试验方法，仅适用于鉴别药品的真伪；（1）常用鉴别方法的特点常用鉴别方法的特点 化学法化学法操作简便、快速，实验成本低，应用广，操作简便、快速，实验成本低，应用广，但专属性比仪器分析法差。但专属性比仪器分析法差。紫外光谱紫外光谱主要是有机药物的共轭系统产生的光主要是有机药物的共轭系统产生的光谱，它可提供谱，它可提供max、min、K（min/max）及等）及等参数。参数。红外光谱红外光谱是分子的振动是分子的振动-转动光谱，特征性强、转动光谱，特征性强、操作简便、实验成本低等优点。操作简便、实验成本低等优点。利用色谱保留进行定性，专属性强。利用色谱

20、保留进行定性，专属性强。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室（2）鉴别法选用的基本原则 方法要有一定的方法要有一定的专属性、灵敏性专属性、灵敏性，且便于推广。，且便于推广。化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用24种方法进行鉴别试验，相互取长补短。种方法进行鉴别试验，相互取长补短。尽可能采用药典中收载的方法。尽可能采用药典中收载的方法。原料药一般直接进行鉴别。原料药一般直接进行鉴别。制剂中药物成分通常分离处理后鉴别。不受干制剂中药物成分通常分离处理后鉴别。不受干扰时也可直接鉴别。扰时也可直接鉴别。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药

21、物分析教研室示例一 尼可刹米的鉴别尼可刹米的鉴别 C10H14ON2 安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室【鉴别鉴别】v (1)取本品取本品10滴，加滴，加氢氧化钠试液试液3ml ，加热，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。蓝色。v (2) 取本品取本品1 滴，加水滴，加水50ml，摇匀，分取，摇匀，分取2ml ，加加溴化氢试液试液2ml 与与2.5 苯胺溶苯胺溶 液液3ml ，摇匀，摇匀，溶液渐显黄色。溶液渐显黄色。 1. (3) 取本品取本品2 滴，加水滴，加水1ml ，摇匀，加，摇匀，加硫酸铜试试液液2 滴

22、与硫氰酸铵试液滴与硫氰酸铵试液3 滴，即生滴，即生 成草绿色沉淀。成草绿色沉淀。 安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室有关物质项下色谱法：有关物质取本品，加甲醇制成每1ml 中含40mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇分别稀释成每1ml 中含0.4mg 和0.04mg的溶液，作为对照溶液(1) 和 (2) 。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述三种溶液各10l ，分别点于同一硅 胶254 薄层板上，以氯仿丙醇（75:25 ）为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯 (254nm) 下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液(2) 的主斑点比较，不得更深 ；如有1 点超

23、过时，应不深于对照溶液(1) 的主斑点 安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室示例二示例二 尼可刹米注射液的鉴别【鉴别】取本品5ml，加碳酸钠使饱和后，即析出油层（与烟酰胺注射液的区别），分取油层，照尼可刹米项下的鉴别（1）、（2）、（3）项试验，显相同的反应。 安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室4、检查 有效性 以临床疗效评价 均一性 溶出度、装量差异、 含量均匀度、生物利度等 纯度要求 杂质检查 安全性 异常毒性、降压物质、 热源、细菌内毒素、 无菌等安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室杂质检查方法的基本要求 对杂质检查的基本要求是：对

24、杂质检查的基本要求是：专属性、灵敏性、试验条件的最佳化。 对于对于色谱法，还要研究其分离能力。比如，还要研究其分离能力。比如，用该药加中间体的混合物、成品用强酸、强碱、用该药加中间体的混合物、成品用强酸、强碱、光照、加热进行处理，然后，在既定的色谱条件光照、加热进行处理，然后，在既定的色谱条件下进行点样、分离，以考察色谱法的可靠性。下进行点样、分离，以考察色谱法的可靠性。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室v 确定杂质检查及其限度的原则： 1、要检查危害健康的杂质 如：重金属、砷盐 2、针对性 3、要检查影响药物质量的杂质 如：甲苯咪唑（A，B，C晶型） 4、从安全有效的角度

25、来确定杂质限度。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室（1）选择含量测定法的含量测定法的基本原则 化学化学原料药（西药）的含量测定（西药）的含量测定应首选容量分析法。滴定终点的确定，应用。滴定终点的确定，应用适宜的电化学方法确定等当点的变色域，例如酸适宜的电化学方法确定等当点的变色域，例如酸碱滴定可用电位滴定法。碱滴定可用电位滴定法。如果无合适的容量分析法可选用时，可考虑用紫外分光光度法或色谱方，可考虑用紫外分光光度法或色谱方法。法。5.含量测定含量测定含量测定项下规定的试验方法，用于测定原含量测定项下规定的试验方法，用于测定原料及制剂中有效成分的含量。料及制剂中有效成分的含量

26、。一般可采用化学、仪器或生物测定方法。一般可采用化学、仪器或生物测定方法。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室 制剂的含量测定的含量测定应首选色谱法。在色谱法中采用率最高的是在色谱法中采用率最高的是HPLC法，而法，而GC法、法、TLC法则应用较少。法则应用较少。当辅料不干扰测定时，也可选用当辅料不干扰测定时，也可选用UV法。对于法。对于复方制剂常用复方制剂常用HPLC法。法。 对于对于酶类药品应首选酶分析法抗生素药品应首选应首选HPLC法及微生物法法及微生物法，放射性药品应首选放射性测定法等等等等 安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室在上述方法均不适合时在

27、上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光，可考虑使用计算分光光度法。度法。例如例如VitA的含量测定即采用了三点校正法。的含量测定即采用了三点校正法。使用该法时，对样品的预处理及允许使用该法的条件使用该法时，对样品的预处理及允许使用该法的条件都作了规定。都作了规定。在严格控制诸项条件的情况下，方可保证测定的准确在严格控制诸项条件的情况下，方可保证测定的准确度及精密度。度及精密度。 对于新药的研制对于新药的研制，其含量测定应选用原理不同的其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测进行对照性测定。定。 然而，有些药品则没有合适的含量测定法，如疫苗然而，有些药品则没有合适的含量测定法，如疫苗类、

28、血液制品类等。对于这类药品，应参照类、血液制品类等。对于这类药品，应参照中国生物制中国生物制品规程品规程的有关规定进行检定及试验的有关规定进行检定及试验 。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室 （2）含量限度的确定含量限度的制订一般可依据下列三种情况来综合考含量限度的制订一般可依据下列三种情况来综合考虑虑 根据不同的剂型根据不同的剂型如：双氯芬酸钠（双氯灭痛） 原料药 99.0% 片 剂 90.0 110.0% 注射液 93.0 107.0% 不同品种的相同剂型的药物，其含量限度也是不同的。不同品种的相同剂型的药物，其含量限度也是不同的。 安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教

29、研室药物分析教研室根据生产的实际水平根据生产的实际水平由植物中提取得到的原料药，因原料中含有多种成分，药品的纯度要由提取分离水平而定，故含量限度也应根据生产的实际水平而定。如硫酸长春新碱硫酸长春新碱因开始生产时不易提纯，故原料药规定含量为不得低于92%，中国药典（1990年版）根据近几年的实际生产水平，改为95.0%105.0%；其供注射用的本品订为标示量的90.0%110.0%；而盐酸罂粟碱盐酸罂粟碱因从原料中提取的方法已经成熟和稳定，故含量标准订为不得少于99.0%，片剂订为标示量的93.0%107.0%，其注射液订为标示量的95.0%105.0%；积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提

30、纯，故积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于60.0%安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室根据主药含量的多少根据主药含量的多少主药含量高的制剂中所含辅料很少，药典规定的片重差异较小，故含量限度的规定较严。主药含量低主药含量低的制剂，因含有大量辅料，主药重量的比值可低至10-4，主药较难完全均匀分布，且因片剂重量小，片重差异较大，含量限度的规定应该较宽。规定应该较宽。以片剂为例，药典中收载的片剂，其主药含量最小的为5g（炔雌醇片），最大的为0.5g（乙酰水杨酸片），两者相差达10万倍。 一般含量限度

31、：主药含量较大含量较大，为标示量的为标示量的95.0%105.0%；主药含量居中(含130mg)，为标示量的93.0%107%；主药主药含量小（含量小（含5750g）, 为标示量的为标示量的90%110%，或者80%120%。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室v4、根据所选方法、根据所选方法v 容量分析法容量分析法 99.0101.0% v UV法法 97.0103.0%v HPLC 96.0104.0%v 氧瓶燃烧法氧瓶燃烧法 93.0107.0%安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室药品质量无法保证药品质量无法保证标准标准太低太低生产上难以达到，没有必要

32、生产上难以达到，没有必要标准标准太高太高总之质量与限度：总之质量与限度：应本着既能保证药品质量、又能实现经济生产应本着既能保证药品质量、又能实现经济生产的原则，合理地确定的原则，合理地确定安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室6.贮藏贮藏药品的贮藏条件药品的贮藏条件需要需要通过药品稳定性通过药品稳定性试验来确定。试验来确定。例如：是否需要避光，例如：是否需要避光， 是否需要低温贮藏等；是否需要低温贮藏等；药品在一定条件下药品在一定条件下贮藏、多长时间贮藏、多长时间仍仍有效，即有效，即有效期的确定有效期的确定。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室重酒石酸去甲肾上

33、腺素注射液质量标准和起草说明 一、概况 （一）去甲肾上腺素具邻苯二酚结构, 易氧化变质，配注射液时，常加入抗 氧剂焦亚硫酸钠和稳定剂EDTA-2Na。HOHOCHCH2NH2OHCH(OH)COOHCH(OH)COOH安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室（二）研究结果表明： 去甲肾上腺素在亚硫酸根的存在下，会形成无生 理活性、无光学活性的去甲肾上腺素磺酸，且磺酸化合物的含量随贮藏期的延长而增高。HOHOCHCH2NH2SO3HH2O安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室（三）注射液在贮藏过程中还易发生消 旋化反应而降低活性。 pH值，焦亚硫酸钠：消旋化 pH值

34、，焦亚硫酸钠：磺酸化 通CO2和N2：氧化和消旋作用安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室二、生产工艺 儿茶酚在POCl3存在下与氯乙酸缩合得氯乙酰儿茶酚，与氨水进行胺化反应 生成去甲肾上腺素酮，与盐酸成盐后，用钯碳进行催化氢化，生成盐酸去甲肾上腺素，加氨水使之游离后得消旋体，再用酒石酸拆分得本品。 安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室 本品为重酒石酸去甲肾上腺素加氯化钠适量使成等渗的灭菌水溶液。含重酒石酸去甲肾上腺素（C8H11NO3C4H6O6H2O）应为标示量的90.0115.0%。 本品中可加适宜的稳定剂。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分

35、析教研室三、质量标准的制定 120加热3分钟或8090与硫酸共热2h则引起消旋化；酸性下加热至50或在pH6时遇高铁氰化物被氧化成去甲肾上腺素红，加碱后则生成有荧光的3,5,6-三羟基异吲哚。性状 本品为无色或几乎无色的澄明液 体；遇光和空气易变质。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室鉴别 （1）取本品1ml，加三氯化铁试液1滴， 即显翠绿色。 肾上腺素与去甲肾上腺素的共有反应， 而异丙肾上腺素遇三氯化铁显深绿色。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室（2）取本品加酒石酸氢钾的饱和溶液10ml，加碘试液1ml，放置5分钟，加硫代硫酸钠试液2ml，溶液为无色或仅

36、显微红色或淡紫色。（与肾上腺素或异丙肾上腺素的区别） 肾上腺素可继续变为棕色多聚体异丙肾上腺素变为红色安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室检查 pH 应为2.54.5（附录I B） 由于工艺规定用稍过量的重酒石酸与去甲肾上腺素成盐含量测定 HPLC法 内标法加校正因子 去甲肾上腺素与十二烷基磺酸钠形成离子对。可不受去甲肾上腺素磺酸的干扰。只是不能分离样品中的右旋体。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室可采用的含量测定方法（1）碘量法 JP（10） 原理 邻苯二酚结构易被氧化 缺点 磺酸化合物亦可被碘氧化（2）亚铁比色法 前苏联药典（10） 原理 邻苯二酚与亚

37、铁离子生成有 色配位化合物 缺点 磺酸化合物有邻苯二酚结构安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室（3）UV法 BP（1980） 原理 本品max=279nm 缺点 磺酸化合物max=280nm（4）旋光度测定法 ChP（1985年版） 原理 本品可被醋酐定量乙酰化（本品比旋度-1012，三乙酰化物的比旋度-80） 安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室计算%100805 . 05 . 01423. 1%标示量标示量样VRWlWR51残渣的比旋度 mgW残残渣渣重重量量 安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室 马来酸替加色罗的质量标准（草案）马来酸

38、替加色罗的质量标准（草案） 马来酸替加色罗 Malaisuan TijiaseluoOH3CNHNHNNHNHCO2HCO2HCH3.Tegaserod MaleateC16H23N5OC4H4O4 417.46安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室本品为本品为N- 正戊基正戊基- N -(5- 甲氧基吲哚甲氧基吲哚-3)-亚甲基亚甲基胺基胺基胍胍,按无水物计算，含按无水物计算，含C20H15N3O6 不得少于不得少于98.5%。【性状性状】 本品为淡黄色结晶性粉末，无臭味本品在二甲亚本品为淡黄色结晶性粉末，无臭味本品在二甲亚砜中易溶，在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸砜

39、中易溶，在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙酯中不溶。乙酯中不溶。熔点熔点 本品的熔点（本品的熔点（中国药典中国药典2000年版二部附录年版二部附录VIII Q 三）为三）为189191。 【鉴别鉴别】（1）取本品约）取本品约2mg置试管中，加甲醇置试管中，加甲醇2ml使使溶解，加水溶解，加水2ml，混匀，加入高锰酸钾溶液，混匀，加入高锰酸钾溶液1滴，稍振摇，滴，稍振摇，即可见到，溶液呈黄棕色。将此样品溶液置即可见到，溶液呈黄棕色。将此样品溶液置40水浴中加水浴中加热热5分钟，可见到有分钟，可见到有棕色沉淀产生。棕色沉淀产生。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室（2）取

40、本品约）取本品约2mg置试管中，加甲醇置试管中，加甲醇2ml使溶使溶解，加水解，加水2ml，混匀，加入硫酸铜铵试液，混匀，加入硫酸铜铵试液2滴，滴，振摇，即可见到样品溶液由蓝色变为黄绿色，且振摇，即可见到样品溶液由蓝色变为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可见大量溶液混浊，静置后，可见大量土黄色絮状沉淀。土黄色絮状沉淀。（3）本品）本品红外光吸收图谱红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致应与对照品的图谱一致 。【检查检查】氯化物氯化物 取本品取本品1.0g，加水，加水100ml,加热加热煮沸，放冷，加水至煮沸，放冷，加水至100ml,摇匀，滤过，取滤摇匀，滤过，取滤液，依法检查液，依法检查 （中国药典中

41、国药典2000年版二部年版二部附录附录VIII A）,与标准氯化钠溶液与标准氯化钠溶液5.0ml制成的制成的对照液比较，不得更浓（对照液比较，不得更浓（0.02%）。）。安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室有关物质有关物质 照高效液相色谱法（照高效液相色谱法（中国药典中国药典2000年版年版二部附录二部附录V D）测定）测定色谱条件与系统适用性试验色谱条件与系统适用性试验 用十八烷用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-1%十二烷基硫酸钠（含十二烷基硫酸钠（含0.95%冰醋酸）缓冲溶液（冰醋酸）缓冲溶液（5644）为流动相；检测波）为流动相；检测波长

42、为长为314nm。理论板数理论板数按马来酸替加色罗峰计算应不低于按马来酸替加色罗峰计算应不低于5000，主成分峰与杂质峰的，主成分峰与杂质峰的分离度分离度应应1.5。测定法测定法 取取本品适量，加甲醇溶解，并稀释至每本品适量，加甲醇溶解，并稀释至每1ml中含中含2mg的溶液，的溶液，精密量取适量，加甲醇稀释制成每精密量取适量，加甲醇稀释制成每1ml中含中含10g的溶液，的溶液，进样前均以流动相稀释至每进样前均以流动相稀释至每1ml中分别含中分别含0.2mg和和1g的的溶液，分别作为供试品溶液及对照溶液溶液，分别作为供试品溶液及对照溶液。取上述溶液各。取上述溶液各20l注入液相色谱仪，记录色谱图

43、至主成分峰保留时间的注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图上倍。供试品溶液色谱图上各杂质峰面积的和不得大于对照各杂质峰面积的和不得大于对照溶液色谱图的主峰面积溶液色谱图的主峰面积（0.5% ）安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室干燥失重干燥失重 取本品取本品0.5g,在在 105干燥至恒重，减失重量不干燥至恒重，减失重量不得过得过1.0%（中国药典中国药典2000年版二部附录年版二部附录VIII L）炽灼残渣炽灼残渣 取本品取本品0.5g，依法检查（，依法检查（中国药典中国药典2000年版二部附录年版二部附录VIII N），遗留残渣不得过），遗留

44、残渣不得过0.1%重金属重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查 （中国药中国药典典2000年版二部附录年版二部附录VIII H 第二法）含重金属第二法）含重金属不超不超过百万分之二十。过百万分之二十。砷盐砷盐 取本品取本品0.5g，加氢氧化钙，加氢氧化钙1g，混合，加水少量，搅，混合，加水少量，搅拌均匀，加热干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在拌均匀，加热干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在500600炽灼使完全灰化，放冷，加水炽灼使完全灰化，放冷，加水23 ml与盐酸与盐酸5ml，依法检查依法检查 （中国药典（中国药典2000版二部附录版二部附录VIII J 第

45、一法）第一法）,与标准砷溶液与标准砷溶液1.0ml所得砷斑比较，不得更深（所得砷斑比较，不得更深（百万分之百万分之二二）。）。 安徽中医学院安徽中医学院 药物分析教研室药物分析教研室【含量测定含量测定】 取本品约取本品约0.225g，精密称定，加二甲亚，精密称定，加二甲亚砜砜7ml，振摇使溶解，加冰醋酸，振摇使溶解，加冰醋酸21ml，照电位滴定法，照电位滴定法（中国药典中国药典2000版二部附录版二部附录 A），用高氯酸滴），用高氯酸滴定液（定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白实验）滴定，并将滴定的结果用空白实验校正，即得。每校正，即得。每1ml高氯酸滴定液（高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当）相当于于