BCLC指南和肝癌患者的综合治疗

1、BCLC指南和肝癌患者的综合治疗内容 BCLC 指南 HCC 的综合治疗 分子靶向药物 HCC的抗病毒治疗 肝功能和HCC的预后消融术 0期PST 0, ChildPugh A级极早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1个 HCC或3个结节2, ChildPugh C级HCC中期 (B)多结节，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB级索拉非尼8. Forner A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74.9. Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616BCLC 分期系统及治疗策

2、略（2010）BCLCBCLC分期治疗获益的循证医学证据多项国际学会/ /组织和研究认可BCLCBCLC分期 AASLD-JNC指南最新推荐BCLC分期（2010年）； BCLC分期已获得欧洲肝病学会（EASL）的认可； BCLC分期已取得美国肝病学会（AASLD）的认可;BCLC 分期表示从极早期到终末期生存期下降趋势显著1. Wang JH, et al. European Journal of Cancer 2008;44:1000-10060 20 40 60 80 100BCLC(n=3892) 0期 134（3.4） A期 847（21.8） B期 1469（37.7） C期 87

3、8（22.6） D期 564（14.5） n（%）P=0.014 其它对照组：P0.001 0 3 6 9 1215 生存时间（年）生存率%备注： p0.001表示从极早期到终末期生存期下降趋势显著。中国肝癌治疗现状调研中国肝癌治疗现状调查中国肝癌治疗现状调查n发起机构：中国抗癌协会发起机构：中国抗癌协会n调查范围：中国调查范围：中国3232家大型专科家大型专科或综合医院或综合医院n调查时间：调查时间：2008-8-12008-8-12009-2009-8-18-1A期B期C期D期53.927.115.32.6按照BCLC分期，肝癌患者分布情况分期分期中国中国BCLCBCLC各期各期病人比例病

4、人比例BCLC ABCLC A15.3%15.3%BCLC BBCLC B27.1%27.1%BCLC CBCLC C53.9%53.9%BCLC DBCLC D2.6%2.6%中国肝癌患者治疗选择中国各期患者治疗现状中国各期患者治疗现状手术手术介入介入系统药物系统药物57.14%57.14%28.28%28.28%2.68%2.68%62.32%62.32%26.96%26.96%4.11%4.11%33.61%33.61%52.29%52.29%10.9210.9220.83%20.83%58.33%58.33%20.8320.83中国肝癌治疗现状调查中国肝癌治疗现状调查n发起机构：中国抗

5、癌协会发起机构：中国抗癌协会n调查范围：中国调查范围：中国3232家大型专科或综合医院家大型专科或综合医院n调查时间：调查时间：2008-8-12008-8-12009-8-12009-8-1仅16-20%16-20%的中国肝癌患者治疗符合BCLCBCLC指南治疗分期分期中国中国BCLCBCLC各各期病人比例期病人比例中国各期患者治疗现状中国各期患者治疗现状手术手术介入介入系统药物系统药物BCLC ABCLC A15.3%15.3%9%9%4%4%0 0BCLC BBCLC B27.1%27.1%17%17%7%7%1%1%BCLC CBCLC C53.9%53.9%18%18%28%28%5

6、%5%？BCLC DBCLC D2.6%2.6%- -2%2%1%1%中国肝癌治疗现状调查中国肝癌治疗现状调查n发起机构：中国抗癌协会发起机构：中国抗癌协会n调查范围：中国调查范围：中国3232家大型专科或综合医院家大型专科或综合医院n调查时间：调查时间：2008-8-12008-8-12009-8-12009-8-11. Lancet 2003; 362: 190717但自9090年代，术后生存率未再有明显提高60年代至90年代，肝癌手术治疗后生存率明显提高，但90年代至今，尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善，但患者的生存率却未有明显进步1998-20081988-19971978-1987

7、1968-197701224364860728496108120生存时间（月）020406080100术后累积生存率（%）复旦大学中山医院数据Meta分析表明，对于中期肝癌，化疗栓塞分析表明，对于中期肝癌，化疗栓塞/栓塞的栓塞的2年生存率优年生存率优于保守治疗于保守治疗11. Hepatology. 2003;37:429-442.SHARP研究：索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的全球索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的全球IIIIII期随机、安慰剂对照临床试验期随机、安慰剂对照临床试验Oriental研究：索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的亚太地索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的亚太地区区IIIIII期随机、安慰剂对照临床试

8、验期随机、安慰剂对照临床试验 索拉非尼的问世改写了索拉非尼的问世改写了BCLC CBCLC C期的治疗期的治疗 同时开展两项同时开展两项IIIIII期研究的背景及目的期研究的背景及目的 亚太地区肝炎病毒感染主要为HBV，而欧美以HCV感染为主1,2 外科切除、移植、以及其他局部治疗的临床操作与理念在西方国家与亚太地区有很大不同1 RCTs显示西方及日本与亚太地区生存获益的差别可能反映了研究人群的不同 目的：评估索拉非尼在不同人群中的疗效及安全性1. De Villa and Lo. Oncologist. 2007;12:1321-1331.2. Llovet JM et al. Lancet

9、. 2003;362:1907-1917.Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.SHARPSHARP：研究设计：研究设计1 : 1 随机分组索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂 400mg b.i.d. 连续给药主要终点主要终点总生存率总生存率(OS)至症状进展时间至症状进展时间(TTSP)次要终点次要终点 至疾病进展时间至疾病进展时间(TTP)总体疾病控制率总体疾病控制率生存质量生存质量(QoL)主要入组条件主要入组条件 602例晚期例晚期HCC患者

10、患者 Child Pugh A status ECOG PS: 0,1,2分层分层 大血管（门脉）侵润大血管（门脉）侵润和和/或肝外转移或肝外转移 ECOG评分评分 地域地域Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 SHARP SHARP：总生存时间（：总生存时间（OSOS）*有统计学意义的有统计学意义的OBrienFleming检验水准界值为检验水准界值为 p=0.0077；CI =可信区间可信区间总体生存率总体生存率时间（周）时间（周）1.000.750.500.2500 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80索拉非尼索拉非尼中位生存时间：中位

11、生存时间：10.7月月(95% CI: 40.9, 57.9)安慰剂安慰剂中位生存时间：中位生存时间：7.9 月月(95% CI: 29.4, 39.4)风险比风险比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058*Llovet et al NEJM 2008;359:378-390Llovet et al NEJM 2008;359:378-390SHARPSHARP：至疾病进展时间（：至疾病进展时间（TTPTTP）无疾病进展生存率时间（周）1.000.750.500.2500 6 12 18 24 30 36 42 48 54索拉非尼中位TTP：5.5月(95%

12、 CI: 18.0, 30.0)安慰剂中位TTP：2.8月(95% CI: 11.7, 17.1)风险比HR: 0.58(95% CI: 0.45, 0.74) p=0.000007SHARP: SHARP: 探索性亚组生存分析探索性亚组生存分析索拉非尼更有效安慰剂更有效生存时间的风险比 (95% CI)0.51.01.50.0ECOG PS 1 & 2无肉眼可见的血管浸润肉眼可见的血管浸润无肉眼可见的血管 / 肝外转移肉眼可见的血管 / 肝外转移肝外转移无肝外转移ECOG PS 0Llovet et al NEJM 2008;359:378-390SHARPSHARP研究总结研究总结

13、 与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCCHCC患者生存期患者生存期 中位中位OS OS ：10.710.7月月 vs 7.9vs 7.9月月 HR 0.69HR 0.69， p=0.00058p=0.00058 总生存时间延长总生存时间延长44%44% 与安慰剂组相比，索拉非尼延长延长晚期与安慰剂组相比，索拉非尼延长延长晚期HCCHCC患者患者TTPTTP 中位中位TTPTTP：5.55.5月月 vs 2.8vs 2.8月月 HR 0.58HR 0.58，P=0.000007P=0.000007 TTPTTP延长延长73%73% 索拉非尼具有良好的耐受性索拉

14、非尼具有良好的耐受性OrientalOriental研究：研究设计研究：研究设计2 : 1 随机分组（n = 226）索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂 400mg b.i.d. 持续给药主要入组条件主要入组条件n 晚期晚期HCC患者患者n Child Pugh A statusn ECOG PS: 0,1,2分层分层 大血管（门脉）侵润大血管（门脉）侵润和和/或肝外转移或肝外转移 ECOG评分评分 地域地域疗效评价终点：疗效评价终点：总生存（总生存（OSOS）至症状进展时间（至症状进展时间（TTSPTTSP）至疾病进展时间（至疾病进展时间（TTPTTP）总体疾病控制率总体疾病控制率总体应答率总体应

15、答率安全性观察指标：安全性观察指标：不良反应及严重不良反应不良反应及严重不良反应试验室检测试验室检测患者来自亚太地区23个中心：中国大陆（占2/3）、台湾、韩国亚太研究：总生存时间（亚太研究：总生存时间（OSOS） Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.0.250.500.751.0000248101214162022618生存率生存率入组时间（月）风险风险比比 HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93P=0.014索拉非尼索拉非尼

16、中位生存时间中位生存时间: 6.5 月月 (95% CI: 5.6-7.6)安慰剂安慰剂中位生存时间中位生存时间: 4.2 月月 (95% CI: 3.7-5.5)亚太研究亚太研究: :至疾病进展时间（至疾病进展时间（TTPTTP）Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.索拉非尼索拉非尼中位中位TTP: 2.8 月月(95% CI: 2.6-3.6)安慰剂安慰剂中位中位TTP: 1.4 月月(95% CI: 1.3-1.5)无疾病进展率无疾病进展

17、率0.250.500.751.0000248101214162022618风险风险比比 (S/P): 0.57 95% CI: 0.42-0.79P0.001入组时间（月）亚太研究：亚组分析亚太研究：亚组分析00.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0总生存的风险比总生存的风险比安慰剂组获益安慰剂组获益索拉非尼组获益索拉非尼组获益1/21/20 0ECOG ECOG 评分评分MVI MVI 和和/ /或或 EHSEHS肝外转移肝外转移 (EHS)(EHS)大血管侵润（大血管侵润（MVIMVI）年龄年龄 6565是是否否Adapted from Cheng A

18、 et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.是是否否是是否否是是否否亚太研究：结论Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.索拉非尼延长亚太晚期索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的总生存患者的总生存 中位总生存：中位总生存：6.5月月 vs 4.2月月 HR 0.68, P=0.014总生存延长总生存延长47%索拉非尼延长亚太晚期索拉非尼延长亚太晚

19、期HCC患者的至疾病进展时间患者的至疾病进展时间 中位至疾病进展时间：中位至疾病进展时间：2.8月月 vs 1.4月月 HR 0.57, P0.001至疾病进展时间延长至疾病进展时间延长74索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好 亚太研究与SHARP研究的比较亚太研究 (n=226)SHARP1(n=602)中位年龄（范围），年51 (23-86)67 (21-89)性别（男）, %8587ECOG 评分 (0/1/2), %26/69/554/38/8大血管侵润, %3538肝外转移, %6951BCLC 分期 (B/C), %4/9617/82肝炎病毒

20、感染状态 (HBV/HCV), %73/818/28肿瘤数量, % 11144 23531 32012 43513转移部位, % 肺5021 淋巴结3226基线特征显示亚太患者疾病分期更晚1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-390Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.疗效相似2 2：显著延长OSOS及TTPTTP亚太研究亚太研究SHARPSHARP研究研究OS OS 的风险比的风险比P P 值值OSOS延长百分比

21、延长百分比0.68(0.50, 0.93)0.69(0.55, 0.87)0.01447 0.00144TTP TTP 的风险比的风险比P P 值值TTPTTP延长百分比延长百分比0.57(0.42, 0.79)0.58 (0.45, 0.74) 0.00174 0.0017328美国国家综合癌症网（美国国家综合癌症网（NCCN）肝癌临床实践指南）肝癌临床实践指南美国肝病研究协会（美国肝病研究协会（AASLD）肝癌临床治疗指南）肝癌临床治疗指南巴塞罗那（巴塞罗那（BCLC）肝癌分期和治疗策略）肝癌分期和治疗策略亚太肝病学会（APASL）肝癌治疗指南日本肝脏病学会（JSH）共识肝癌治疗策略原发性

22、肝癌规范化诊治专家共识（中国）多个国内外指南/ /共识推荐索拉非尼为治疗选择29p病毒感染病毒感染(HBV和和HCV)是肝硬化、肝癌形成的主要因素是肝硬化、肝癌形成的主要因素1p80%的肝癌由肝硬化发展而来的肝癌由肝硬化发展而来3p中国是乙肝大国，中国是乙肝大国，90%90%以上的肝癌患者有乙肝、肝硬化背景。以上的肝癌患者有乙肝、肝硬化背景。1. Wursthorn K, et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(6):1063-79.2. Josep M Llovet, et al. Lancet 2003; 362: 1907-17

23、.3. Levrero M. Oncogene. 2006;25(27):3834-47.30血清高血清高HBV DNA水平是肝癌复发的独立危险因素水平是肝癌复发的独立危险因素11. Chuma M, et al. J Gastroenterol. 2009;44(9):991-9. HVG（n=30）LVG （n=34）P值值1年复发率年复发率26.7%9.4%3年复发率年复发率71.1%42.2%0.016HVG：HBV DNA水平水平104copies/ml，未接受抗病毒治疗，未接受抗病毒治疗LVG：HBV DNA水平水平104copies/ml，未接受抗病毒治疗，未接受抗病毒治疗LVG

24、HVGHCC累积复发率累积复发率(%)随访时间随访时间(年年)311. Ruo-Yu Miao，et al. World J Gastroenterol 2010 June 21; 16(23): 2931-2942p包含包含12项研究、项研究、1223例患者的例患者的meta分析显示抗病毒治分析显示抗病毒治疗可以减少疗可以减少HBV/HCV相关肝癌患者的复发率和死亡率相关肝癌患者的复发率和死亡率132p 肝功能越差患者的预后越差肝功能越差患者的预后越差1p 肝功能失代偿者自然死亡率高肝功能失代偿者自然死亡率高2CP 分级分级n生存生存5年年(%)10年年(%)中位中位(月月)A1787512

25、460.9B46922630.9C5015012.9CP分级分级: Child-Pugh分级分级1. Hobyung Chung, et al. Hepatology Research 34 (2006) 1241292. DAmico G, Garcia-Tsao G, et al. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies . J Natl Cancer Inst. 2008 May 21;100(10):698-711. 生存

26、率生存率时间时间(月月)B(469)A(1787)C(50)p0.0001肝肝癌癌是是一一种种全全身身性性疾疾病病综综合合治治疗疗索索拉拉非非尼尼保护肝功能保护肝功能患患者者获获得得最最大大生生存存获获益益BCLC CBCLC C期以索拉非尼为基石的综合治疗期以索拉非尼为基石的综合治疗抗病毒抗病毒34谢谢 谢！谢！消融术 0期PST 0, ChildPugh A级极早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1个 HCC或3个结节2, ChildPugh C级HCC中期 (B)多结节，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB级索拉非尼8. Forner A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74.9. Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616BCLC 分期系统及治疗策略（2010）BCLCBCLC分期治疗获益的循证医学证据多项国际学会/ /组织和研究认可BCLCBCLC分期 AASLD-JNC指南最新推荐BCLC分期（2010年）； BCLC分期已获得欧洲肝病学会（EASL）的认可； BCLC分期已取得美国肝病学会（AASLD）的认可;分期分期