国外肺表面活性物质应用进展

1、肺表面活性物质应用进展肺表面活性物质应用进展肺表面活性物质的组成和作用 脂类 90% 磷脂 80-90%，主要为含饱和脂肪酸的 二棕榈酰卵磷脂（DPPC); 是降低肺泡气液界面表面张力，维持肺泡在低肺容量时稳定的主要成分，是肺脏能够有正常呼吸功能的主要基础。 其他磷脂中以磷脂酰甘油（PG)较多。 肺表面活性物质的组成和作用 蛋白质 10% 含量最多的是亲水亲水的表面活性物质蛋白A (SP-A), 是分子量为28-36KD的糖蛋白。 还有 分子量较小的疏水疏水表面活性物质蛋白SP-B, SP-C 和 SP-D。 从动物肺提取的PS 制剂含有SP-B, SP-C 。 可促进磷脂在肺泡气液界面的吸附

2、和扩展，并有助于降低肺泡表面张力的PS 单分子层的稳定。肺表面活性物质的组成和作用 现有的PS制剂均不含SP-A SP-A 具有重要的生理功能 对肺泡II型细胞摄取PS进行再循环起作用 参与肺的防御机制，抵御感染，诱导巨噬细胞对微生物的杀伤活动。 调节炎症细胞因子。 抑制细菌内毒素的作用。 对抗血浆蛋白等物质对PS的抑制作用。肺表面活性物质的组成和作用 PS在肺泡II型细胞内合成，分泌到肺泡表面，以两种形式存在。 大聚集体（LA)和小聚集体(SA)。 LA较重，含SP-A, SP-B 和 SP-C，是有表面活性的成分。 SA较轻，是LA的代谢产物，蛋白含量低，无表面活性。 在正常情况下， LA

3、和SA有稳定的比例，处于动态平衡。急性呼吸衰竭时PS的改变 磷脂成分的改变： DPPC和PG的减少，其他不重要成分增加。 肺灌洗液内肺表面活性蛋白减少，血液内SP-A, SP-B 和 SP-C增加，表明PS蛋白从肺泡进入血液。 LA减少， LA转变为SA增加。 急性呼衰时，肺组织通透性增加，血浆蛋白渗漏到肺泡，抑制LA活性，是PS功能改变的主要原因之一。PS改变对急性呼吸衰竭的影响 急性呼吸衰竭时PS的改变不是始动原因，但PS减少和功能异常是导致肺损伤的重要因素。 急性呼吸衰竭时, 肺毛细血管内皮和肺泡上皮损害，通透性增高造成渗透性肺水肿可影响肺泡II型细胞，使PS失活，减少和功能障碍，进而使

4、肺水肿进一步加重，形成恶性循环。PS改变对急性呼吸衰竭的影响 不同原因导致的肺损伤造成PS减少，使肺泡表面张力增高，肺萎陷-缺氧-酸中毒- PS进一步减少-肺萎陷加重，形成又一个恶性循环。 PS减少使顺应性下降，呼吸功增加，呼吸费力，通气不足。 肺萎陷和肺水肿使肺内分流增加，加重肺的换气障碍和低氧血症。肺表面活性物质制剂 根据PS蛋白不同分为三种。（1）含有自然的PS蛋白SP-B 和 SP-C，从牛或猪的肺灌洗液或全肺提取。 (2) 含有人工合成蛋白，包括合成多肽SP-B 与卵磷脂组成的Sufaxin(KL-4)和含有基因重组SP-C及磷脂的Venticute (3) 不含蛋白的制剂，如Exo

5、surf，由磷脂，十六烷醇和四丁酚醛组成。肺表面活性物质制剂商品名来源厂家Survata牛肺组织美国Curosurf猪肺组织意大利Infasurf小牛肺灌洗液美国Alveofact牛肺灌洗液德国BLES牛肺灌洗液加拿大Surfaxin合成（ KL-4）德国Venticute合成（重组SP-C）德国Exosurf合成美国肺表面活性物质制剂应用效果 不同PS制剂治疗效果有差异，主要与含有PS蛋白和磷脂成分有关。 含有自然PS蛋白制剂的治疗效果优于不含PS蛋白的制剂。 含有自然PS蛋白制剂经过二十余年应用，未见报告关于蛋白的免疫原性问题和传染疾病问题。 含有人工合成蛋白制剂临床应用效果与自然PS蛋白

6、制剂大致相同，但产量不受限制。欧洲年PS应用指南 目前，有确切的实验和临床应用数据证明PS治疗新生儿RDS和与肺不成熟有关的疾病是有效的。 PS应用减少了呼吸支持需要，减少了发生间质性肺气肿和气胸的风险。 其他早产的并发症例如坏死性小肠炎，颅内出血，支气管肺发育不良或慢性肺疾病和动脉导管未闭在应用PS后没有受影响。欧洲年PS应用指南 对于急性呼吸窘迫综合征（ARDS）: 推荐用药。自然或改良的自然PS治疗是有效的。 肺发育不全：允许给PS。 胎粪吸入综合征：允许给PS，病情严重时推荐用药，可能需要大剂量和更多次数用药。 肺炎：允许给PS，病情严重时推荐用药，给PS后效果不如新生儿RDS明显。欧

7、洲年PS应用指南 关于子宫内给药需要进一步研究。 对于存在RDS风险早产儿出生后分钟给予PS为预防用药。 对于孕龄小于周的早产儿预防给药比延迟给药效果好。但也存在10-40%不必给药的可能。建议在产房中给予小于周同时存建议在产房中给予小于周同时存在在RDS风险的早产儿预防用药。风险的早产儿预防用药。欧洲年PS应用指南（）小于周的早产儿（）母亲产前未用或未全程应用激素（）男性（）围产期窒息（）出生时需要气管插管（）剖腹产（）双胞胎或多胞胎（）母亲糖尿病（）家族易感体质建议存在个或个以上高危因素可用建议存在个或个以上高危因素可用PS 预防预防欧洲年PS应用指南晚期给药又称晚期给药又称“抢救抢救”给

8、药：根据给药：根据临床，实验室和呼吸支持指征，尽临床，实验室和呼吸支持指征，尽可能早期给可能早期给PS。早期给药比晚期给。早期给药比晚期给药效果好。药效果好。 在给予在给予PS治疗同时应用呼吸机或持治疗同时应用呼吸机或持续正压通气（续正压通气（CPAP)。欧洲年PS应用指南推荐剂量：根据推荐剂量：根据PS制剂和应用指制剂和应用指征不同，给药剂量从征不同，给药剂量从50-300mg/kg。一般预防或早期给药推荐应用一般预防或早期给药推荐应用100 mg/kg，晚期抢救治疗应用，晚期抢救治疗应用200 mg/kg。欧洲年PS应用指南对于对于NRDS以外的急性呼吸道疾病如以外的急性呼吸道疾病如胎粪吸

9、入综合征，肺炎等因存在胎粪吸入综合征，肺炎等因存在PS失活，需要较大剂量和更多次数给失活，需要较大剂量和更多次数给药。药。对于胎粪吸入综合征，有人先应用对于胎粪吸入综合征，有人先应用稀释的稀释的PS液清洗胎粪等抑制物，然液清洗胎粪等抑制物，然后给予后给予PS。欧洲年PS应用指南给药次数：首次给药后应根据给药给药次数：首次给药后应根据给药后反应，后反应， NRDS病程，病情，特点病程，病情，特点和并发症情况决定是否再次给药。和并发症情况决定是否再次给药。不超过不超过2-3次给药是需要的。更多次次给药是需要的。更多次给药没有显示有更好效果。给药没有显示有更好效果。存在并发症如存在并发症如PDA,

10、气胸和间质性气气胸和间质性气肿应除外或治疗后再给药。肿应除外或治疗后再给药。欧洲年PS应用指南没有科学依据证明最好的间隔给药没有科学依据证明最好的间隔给药时间，对于时间，对于 NRDS传统间隔传统间隔12小时，小时，如果真正需要，推荐间隔如果真正需要，推荐间隔4-6小时。小时。强调在有必要设备和有资质和经过强调在有必要设备和有资质和经过很好训练过的很好训练过的ICU医护人员的医院应医护人员的医院应用用PS。加拿大新生儿PS应用建议（2005年） 加拿大儿科协会提供 资料来源Cochrane Collaboration 和Database of Abstracts of Reviews of E

11、ffectiveness(DARE). MEDLINE (1986-2003)加拿大新生儿PS应用建议 证据水平证据水平 1a 随机控制临床实验(RCT)的系统回顾 1b 单独随机控制临床实验 2a Cohort研究的系统回顾 2b 单独Cohort研究(随访率小于80%） 3a 个例控制研究的系统回顾 3b 单独个例控制研究 4 个例-系列研究 5 没有明确标准评价的专家意见 加拿大新生儿PS应用建议推荐级别推荐级别A 符合1级水平研究B 符合2级或3级水平研究C 4级水平研究D 5级水平证据或不符合或没有结论的 任何水平的研究加拿大新生儿PS应用建议根据指南，无论产后患儿是否能得到根据指南

12、，无论产后患儿是否能得到PS治治疗，小于疗，小于34周存在早产风险孕妇产前应给与周存在早产风险孕妇产前应给与激素治疗。（激素治疗。（A级）级）大的大的cohort研究提示研究提示PS和激素联合治疗比只和激素联合治疗比只用用PS治疗更有效。治疗更有效。 RCTs证实产前激素治疗减少了患儿不良转证实产前激素治疗减少了患儿不良转归，减少了归，减少了RDS，增加了不需呼吸支持的存，增加了不需呼吸支持的存活率和明显减少了颅内出血。活率和明显减少了颅内出血。加拿大新生儿PS应用建议气管插管的气管插管的 RDS患儿应得到外源性患儿应得到外源性PS治疗。（治疗。（A级）级） 无论预防还是抢救的自然PS治疗均减

13、少了RDS患儿缺氧，肺气漏（包括气胸和间质性肺气肿）和应用呼吸机时间；增加了存活率（没有合并BPD 或慢性肺疾病），缩短了住院时间，节省了费用，没有增加神经系统发育方面疾病。（Ia)加拿大新生儿PS应用建议气管插管的气管插管的 MAS患儿应得到外源性患儿应得到外源性PS治疗。（治疗。（A级）级） 外源性PS能对抗白蛋白，胎粪，血液等对PS活性的抑制，两次大的RCTs显示PS治疗效果。一次是一次是MAS患儿在吸入患儿在吸入100%氧时氧合指数大于氧时氧合指数大于15，另一次是吸，另一次是吸50%氧时动脉氧时动脉/肺泡氧分压小于肺泡氧分压小于0.22给予给予PS，死亡率和气胸治疗组和对照组无差别，

14、死亡率和气胸治疗组和对照组无差别，但是治疗组明显减少了但是治疗组明显减少了 ECMO治疗例数。治疗例数。加拿大新生儿PS应用建议重症肺炎新生儿当氧合指数大于重症肺炎新生儿当氧合指数大于15时应得到外源性时应得到外源性PS治疗。（治疗。（C级级) 对于重症肺炎新生儿应用PS治疗尚未进行充分的研究。 Lotze的RCT显示了合并脓毒症的急性呼吸衰竭新生儿应用PS治疗减少了40%需要ECMO治疗例数。也有一些个例系列研究显示PS治疗的益处。加拿大新生儿PS应用建议气管插管新生儿因肺出血导致病情恶化气管插管新生儿因肺出血导致病情恶化时应得到时应得到PS治疗，它是临床治疗的一部治疗，它是临床治疗的一部分

15、。（分。（C级）级） Raju的研究显示PS应用增加了肺出血的发生率。但是因为血红蛋白和纤维蛋白原等其它血液成分对PS有抑制作用， PS已经用于肺出血以对抗这种抑制。胎龄很小的早产儿肺出血发生率高达28%。有一个回顾性的Cohort研究显示PS明显改善了肺出血患儿的氧合。加拿大新生儿PS应用建议自然的自然的PS优于任何人工合成的优于任何人工合成的PS（A级，级，指文章发表时）指文章发表时） 和人工合成的PS相比，自然PS减少了病死率，降低了用氧需求和呼吸机时间和气漏的发生。（level 1a) 以上人工合成PS不含有PS蛋白，新一代包括合成多肽SP-B 与卵磷脂组成的Sufaxin(KL-4)

16、和含有基因重组SP-C及磷脂的Venticute等，已应用于临床，效果与自然PS相当，需要进一步RCTs证实。加拿大新生儿PS应用建议存在明显存在明显RDS风险的患儿在气管风险的患儿在气管插管后几分钟内，情况稳定下尽插管后几分钟内，情况稳定下尽早给予自然早给予自然PS预防治疗。（预防治疗。（ A级）级）目前还没有前瞻性的目前还没有前瞻性的RCT来评价来评价合成合成PS预防治疗的效果。预防治疗的效果。加拿大新生儿PS应用建议 所有的PS替代治疗都是从气管内滴入的。仅有一个小的临床试验比较了缓慢滴入和一下子推入PS的作用，治疗效果没有差别。 目前没有证据支持应用PS治疗时使患儿采取不同的体位。加拿

17、大新生儿PS应用建议不同临床实验中，单次剂量从不同临床实验中，单次剂量从25-200mg磷脂磷脂/kg。固尔苏（固尔苏（Curosurf），一种自然猪肺），一种自然猪肺提取提取PS。200mg/kg比比100mg/kg 更有更有效。低剂量适用于效。低剂量适用于RDS预防治疗，预防治疗，高剂量适用于抢救治疗高剂量适用于抢救治疗,尤其存在尤其存在PS抑制物时。抑制物时。加拿大新生儿PS应用建议 RDS患儿在出生后患儿在出生后72小时内持续或小时内持续或再次需要氧疗和呼吸机支持，应该再次需要氧疗和呼吸机支持，应该重复给药。（重复给药。（ A级）级）应用三次以上剂量并没有显示更好应用三次以上剂量并没有

18、显示更好效果。（效果。（ A级）级）加拿大新生儿PS应用建议当持续或再次需要吸入当持续或再次需要吸入30%或更高或更高浓度氧时应重复给予浓度氧时应重复给予PS，最早可以，最早可以首次剂量后首次剂量后2小时给予，通常首次剂小时给予，通常首次剂量后量后4-6小时。（小时。（ A级）级）重复治疗策略依靠应用何种重复治疗策略依靠应用何种PS，因，因为不同为不同PS对抗蛋白抑制不同。没有对抗蛋白抑制不同。没有比较不同比较不同PS制剂之间重复治疗间隔制剂之间重复治疗间隔加拿大新生儿PS应用建议在早产儿预防给在早产儿预防给PS后应及时调节呼吸后应及时调节呼吸机参数，包括用药后机参数，包括用药后1小时内迅速撤

19、机小时内迅速撤机和拔管，改用鼻塞和拔管，改用鼻塞CPAP 治疗。（治疗。（B级）级）给药后有时来不及做血气分析，可根给药后有时来不及做血气分析，可根据患儿情况，自主呼吸，血氧饱和度据患儿情况，自主呼吸，血氧饱和度和经皮二氧化碳监测决定拔管。和经皮二氧化碳监测决定拔管。加拿大新生儿PS应用建议 目前没有证据说明迅速拔管和撤机比传统撤机改善远期效果。 两个小的随机试验显示迅速拔管减少了需要机械通气 时间。 确切建议需要进一步研究。 加拿大新生儿PS应用建议气管插管的气管插管的RDS患儿在转运前应得患儿在转运前应得到到PS治疗。（治疗。（C级）级） PS治疗明显减少了发生气胸风险治疗明显减少了发生气胸风险前瞻性研究需要确定是否转运前给前瞻性研究需要确定是否转运前给予予PS治疗改善了患儿转归。治疗改善了患儿转归。加拿大新生儿PS应用建议给新生儿应用给新生儿应