HER2突变肺癌的靶向治疗

1、BRAF口7孔)RET hjtlon (V2W)EGFFl ortatton (5-15%)EGFR mutAtkxtROS1 ruakxi 倭甯wBRAF rnuLatJoo<0 5-11HER2突变肺癌的靶向治疗人表皮生长因子受体 2 (HER2层受体酪氨酸激酶(RTR的重要成员之一，其它还包括 EGFR (HER1)、HER3和HER4 HER2受体通过与其他 ERBB家族受体形成同源或异源二聚 体而被激活，尤其与 EGFR的异二聚体最稳定，因此，能够导致EGFR信号传导增强，促进肿瘤细胞不断分化、增殖和转移。HER2的致癌性激活可由 HER2蛋白过表达、基因扩增或基因突变引起，能

2、在多种恶性肿瘤中发生，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌和胰 腺癌。目前，HER2突变在肺癌中的产生机制仍不明确，HER2突变型IV期NSCLC患者的中位总生存时间仅为1.6-1.9年，临床用于治疗 HER2突变型NSCLC的药物疗效有限。HER2突变在NSCLC中以酪氨酸?t酶域的 18-21外显子多见，其中以外显子 20的插入突 变(A775_G776insYVMA)最常见。发生率约为 2%-4%,而在EGFR/ALK/ROS1均阴性的 NSCLC 中，突变率高达6.7%。HER2突变型NSCLC的临床特征为女性、非吸烟和肺腺癌较多见，通 常不与其它驱动基因变异 (EGFR/ALK同时

3、出现。中国人群 HER2突变频率约2.4%5.94%, 略高于高加索人群。一项来自东亚人群的大样本研究提示，非吸烟肺腺癌患者的HER2突变频率约为4%。HER2 kT ROS1 hftkxi mutabort自ET加*jog(1通郭】CS-3H)Table &. Comprison trf genomic altrrations involvriig Nitional Compreherisive Cmcer Network guiMiin genes and KRAS Kt冉陀e«i Chinese and We&tem non-s.mtlll cell Imig

4、carcinomiSNVIrdelAmpRearrangementAll-Pencentaga Percent 才器 Percentap ercentag« Perea ntagie Percartagc- Pgf»ritaR« Percent age Parcgrrtaige PercentageG*nein Chi new cohortHentlAid by FLin Chinew cohortidentified MHinChinew cohortcawt idvrttilhd 拚Flin Chhew cohortUKI i *milkd by Flin C

5、himw co ho rica»i identiied bvHWFftVU打Wii59Q.JQwiDAdf0300.1ai? &39114 1BRAfl.A5.1020.060.6g30.24.4S.7ERS02 220.3222.62.430.10fi.36MfT1.81701.41130104.95.61.4O.i0a0.0313Li2.815ttfTI.禺070ao.a0.3144.324（刖511JI02.138001232"Some 卬虻3 h-we mdliple cenomte dk仃 Jtifire irwkinc the same 技kAtomp址

6、6i Arhpk巾如卜【茁也由 £GF氏 cpidofml growth tjetor r仅把黑or, F FcundatHsr One; ind* nnMiori and dektm； iNV Single 矗udmtn 改 v&inM.在我国与西方人群的基因变异谱比对研究中，结果显示HER2基因的单核甘酸变异（SNV）频率分别为 2%和0.8%,插入/缺失（indel）频率分别为 2.2%和2.6%。HER2 20外 显子的插入突变为主要突变类型，以 p.A775_G776insYVMA多见，还包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777

7、_G778insCG p.M774delinsWLV、p.G776>LC和点突变 p.L755S、 p.G776C 和 p.V777L。2019年The Oncologist上（IF=5.252）发表了中山大学附属肿瘤医院张力教授团队历 时2年多的成果，旨在建立肺癌HER2突变型和共突变模式，探索 TKI耐药机制，并强调了不同的HER2突变型对抗 HER2治疗的敏感性不同，G778_P780dup和G776delinsVC突变型患 者可以从阿法替尼治疗中获益更多，ORRi到40%（4/10）尸FS达到7.6个月（95%CI, 4.9 T0.4）。研究将全国七家医院的118例IV期/复发性

8、HER2突变患者分为两个队列：队列 A （建立HER2突变型和共突变模式），队列B （评估不同突变亚型与临床结局之间的联系）。临床结局包括：阿法替尼治疗后患者的无进展生存期（ PFS ,客观缓解率（ORR）和疾病控 制率（DCR）。一、探索肺癌中HER2突变型和共突变模式：2016年8月至2018年5月，对2035例患 者进行NGS检测，发现有86例（4.23%）存在HER2突变（队列A）。另外40例2017年5 月至2019年5月入组的IV期或复发性HER2突变肺腺癌患者经阿法替尼治疗后有32例符合评估标准，被纳入队列Bo在队列A和队列B的118例患者中，发现了 31种HER2突变亚型和35

9、种合并突变。其中， A775_G776insYVMA （42%）是最常见的 HER2突变亚型，其次 是 G778_P780dup （9%） , G776delinsVC （8%） , S310F/Y （7%）和 V777L （6%）。在合 并突变患者中，TP53突变最常见（52%）。SltDF/V图1在队列A和队列B中观察到的HER2基因突变谱 Pgtwin tyrnino Tramrnenibrane domsiinGTTllFZMdiWT7LMMWiEiLLEM* J 年 2*41 ,川省/Xup |. Fur |m-1 ike tvjlne七八 mframe GrQwth factor

10、receptorA775 G776in5¥VMA二、不同HER2突变型患者，采用阿法替尼治疗后的临床结局：在接受阿法替尼治疗的32例患者(队列B)中，9例为一线治疗，6例为二线治疗，17例为三线及以上治疗。患者 的 ORR和 DCR分另1J为 15.6% (95%CI, 5.9% 33.6%)和 68.8% (95%CI, 49.9% 83.3%)。 为了探索HER2突变型与阿法替尼疗效之间的关系，研究者又将队列B中的患者分为3组：组 1 (A775_G776insYVMA, n=14),组 2 (G778_P780dup, G776delinsVC, n=10)和组 3 (HER2

11、 错义突变，n=8)。结果显示，组1的ORR为0% (95%CI, 0%- 26.8%),组2为40%(95%CI, 14.7% - 72.6%)，组 3 为 13% ( 95%CI, 0.7% - 53.3%) ( p=0.018)。组 1 的 DCR(35.7%; 95%CI, 14.0%-64.4%; p=0.001)显著低于组 2 (100%; 95%CI, 65.6%- 100%)和组 3 (87.5%; 95%CI, 46.7%- 99.3%)。在 PFS方面，组 1 的中位 PFS (1.2 个 月；95%CI, 0-2.4 个月)比组 2 的中位 PFS (7.6 个月；95%

12、 CI, 4.9-10.4; p<0.001)和组 3的中位PFS (3.6个月；95% CI, 2.6 - 4.5个月；p=0.039)更短。组2的中位PFS明显优于 组 3 (p=0.015)。Gmo 1 (ri = 14 m0dbam 1.2 marrthsGroup 2 7f e7.6 mcntfisGroup 3-jt - ekHEe： 3-6 rrnnnthiGa f GN a OOI61 vs. GT p * .039G2 w. G3 p .DIE(JC'T102No at FV54Group 1145Group 2IQ9Gfdgc 38S图2阿法替尼治疗后3组患者

13、的PFS在组2患者中，G776delinsVC突变患者的中位 PFS （10.4个月；95% CI, 3.9-16.7个月） 比 G778_P780dup 突变患者中位 PFS （6.1 个月；95% CI, 3.7 - 8.6 个月；p=0.384）更长。组 2 突变亚型（G776delinsVC, G778_P780dup）与更好的 PFS显著相关（HRG2G3, 0.050; 95 % CI, 0.008-0.307; p=0.001 ）。图3不同HER2突变亚型患者的 PFS和肿瘤缩小程度通过3D结构建模发现，G776 VC插入或G778 GSP插入均未导致药物结合口袋结构的明 显变化

14、。另外，研究者还分析了合并突变对阿法替尼疗效的影响，结果发现，与未合并TP53突变患者（n=19）相比，合并TP53突变患者（n=13）的PFS更短（2.6个月vs 4.4个月；p=0.091）。 与PI3K/AKT/mTOR通路中没有合并突变的患者（n=25）相比，合并突变患者（n=7）的PFS 更短（2.6 个月 vs 3.6 个月；p=0.140）。?-L /工PiK MJeTDI oiriiiaftBfH 岬=用meel. Li "unihsMIJUfT/rKill!In nviin 1 6 rwrmL»f IhI4#-« J44Ahn “uuUns 1n

15、r Mts d K?Q n_t* <tHK 门 "L HW m Ml 0,11I* .1Fl> 配，ak £*miflilqw1IV图4合并/未合并TP53突变（A）及PI3K/AKT/mTOR通路中合并/未合并突变（B）患者的PFS综上所述，HER2突变型肺癌具有显著的异质性，不同的HER2突变亚型对抗 HER2治疗的敏感性不同。 其中，G778_P780dup和G776delinsVC突变亚型患者可以从阿法替尼治疗中 持续获益。因此，在临床中应考虑对不同基因型的患者进行前瞻性鉴定，同时也期待更大样本量的进一步研究。结合中国HER2突变肺癌患者分子特征可以看到

16、，有10%的携带HER2突变患者使用阿法替尼治疗有望取得良好的疾病控制。但是最常见的A775_G776insYVMA这一位点，约占中国 HER2突变人群的40%,对阿法替尼的治疗是不敏感的。NGS检测不仅可以提供患者是否存在某一用药靶点的信息，还可以给出基因具体的变异类型和变异位点， 辅助临床医生对药物选择做出更准确的判断。既不遗漏癌症患者的用药机会，也让靶向用药更加有章可循。另外，2019年ASCO上报道了南京鼓楼医院朱新华教授团队与思路迪医学部合作报道了一项关于中国人群 HER2体系变异的泛瘤种分析：" Somatic alterations of human epidermal

17、 growth factor-2 (ERBB2HER2) gene: A pan-cancer analysis” (Abstract #3112,poster session, Exhibit Hall A)。殂织队列中. 6.7% (759/11013 )的寺君存在HER2变弄，其中4.8% ( 531/11013 )的生者 存在HER2可能立已知的致病变异;ctDNA队列中，8.5% ( 592/6970 )的患者存在HER2交 异.其中4.0% ( 277/6970 )的患者处HER2可触戈已知的魏变异。Fig.1 Frequency of HER2 mutations in tiss

18、ue cohort (A) and ctDNA cohort (B).El x q匕电FrequencyFrequency组织队列中,乳弊点发生HER2T：的勺比例最高(14.9% , 48万23 ),其次是胃痛(6.6% , 31/470 )和胆道胆痛(5.8% , 33/571 );与:酢队列一致 在UDNA队列中，支脖感发生 HER2扩增的比例最高(15.7% , 36/230 ),其次是君君(11.6% , 20/173 )和胆道肿痣 (3.1% , 5/161 )。Fig.2 Frequency of HER2 amplification in tissue cohort (A) a

19、nd ctDNA cohort (B).0.100.15020FrequencyFrequency对于已知致决或可能效扃的HER2点突变，朝队列中，十二指肠感的发生率品高(11% . 8/73),取是领班短(4.5% . 7/1S4 八号隔(3.8% , 18/470 )、肺煌(3.1% . 142/4555 )、展道胆腐(2.9% , 17/571)、结直肠伤(2.8% , 44/1562 )和手第痕 (2.7%, 9/323 ) ； TctDNA队列中，尿路上皮鼠腔道2鼠 肝痞和力争病的发生率分别 为4.5% (2/44 )、3.4% ( 6/173 ) s 2.0% ( 94/4586

20、)、5.6% ( 13/230 ).对于已知致宓或可能致病的HER2点突变,组织队列中，十二指扬虎的发生率品商(11% , 8/73 ),其次是尿路上皮痉(4.5% , 7/154 )、胃痉(3.8% ,18/470 )、肺瘪(3.1% , 142/4555八 胆道胪痛(2.9% , 17/571 )、右亘肠疡(2.8% . 44/1562 )和乳监病 (2.7% , 97323 );而ctDNA队列中,尿路上皮瘪、般道肿癖、肝瘪和乳朦癖的发生率分别 为4.5% (2/44), 3.4% (6/173)、2.0% ( 94/4S86 )、5.6% ( 13/230 ).Fig.3 Freque

21、ncy of HFR2 SNVs in tissue cohort (A and ctDNA cohort (B).BFrequency该研完首次揭示了甘干NGS精测的中国实体病患者的HER2体系突变荒 此外.ctDNAsfc可作 为检测HER2交导的可靠万法。虽然NSCLC HER2基因突变频率相对较低，但是其肺癌驱动机制明确且部分靶向治疗有效，临床常规已将其作为一线治疗IV期NSCLC的有效靶点进行筛查。目前 HER2突变的检测方法以 Sanger测序或二代测序（next generation sequencing ,NGS）为主。以下就相关治 疗药物和研究数据进行简述。化疗来自欧洲七国的

22、多个研究中心回顾了101名HER2基因突变肺腺癌患者的治疗结果，分析了不同治疗方案的有效性，研究数据显示出化疗作为全身治疗的基础地位，同时HER2靶向药曲妥珠单抗或可在与传统化疗结合中使患者收益。此外，虽然有研究局限，但在无 替代治疗方案的情况下，也可尝试HER2小分子抑制物。靶向治疗目前临床报道治疗 HER2突变型NSCLC勺有效药物包括：T-DM1、口比咯替尼、波奇替尼、 曲妥珠单抗和阿法替尼等。2018年NCCN-NSCLC旨南因曲妥珠单抗和阿法替尼的疗效较低而 取消了对它们的治疗推荐。2019年NCCN-NSCLC旨南V2版更新推荐T-DM1 （2A级证据）用于治疗HER2突变型NSC

23、LCT-DM1 （Kadcyla）T-DM1是罗氏公司的一款抗体-药物偶联物（ADCs）,它的形状奇怪，像是肿瘤药物里 的狮身人面。一头是靶向 HER2的单抗一曲妥珠单抗，更为熟知的名字叫赫赛汀；另外一头 是一种古老的化疗药一美登素（这是一个抑制微管聚集的化疗药，有点类似于长春新碱或者紫杉醇）。美登素静脉使用副作用太大，临床上基本不用。但是通过高超的分子设计，形成 抗体耦连结构，让它在肿瘤细胞上局部释放，可以发挥很好的抗癌效果。指南推荐：2019V3版NCCN NSCLC旨南仅推荐 T-DM1用于HER2突变型NSCLC台疗，主 要基于一项II期篮式临床试验结果。该研究中患者的疾病部分缓解率为

24、44%,中位无疾病进展时间（PFS为5个月。用法与用量：静脉滴注 3.6 mg/kg，每21天为1周期，不能静推，首次静滴时间为90分钟，滴注期间及滴注后至少90分钟内应观察患者是否出现发热、寒战或其他反应，如首次滴注耐受良好，则之后滴注时间为 30分钟，滴注期间及滴注后至少 30分钟内应进行观察。 药物不良反应：较轻（1-2级），包括输液反应、血小板减少症和转氨酶，无治疗相关的死 亡病例报告；全部18例患者具有均为肺腺癌、非吸烟者和女性为主（72%）的临床特点。AdO'Trastuzumab Emtansine for PatientsWith HER2- Mutant Lung C

25、ancersELpM*nt3 ORR 44% Median PFS 3nT*iian T21mmmMB i f >< H t 1B> TT 0”Li et dl JCO 2018口比咯替尼(pyrotinib , SHR1258)马来酸口比咯替尼片(通用名Pyrotinib,商品名：艾瑞妮)是我国恒瑞医药研发的小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂(靶点包括EGFR HER2和HER4 ,与胞内激酶区 ATP结合位点共价结合，全面阻断 HER家族同异源二聚体的形成，抑制肿瘤细胞生长并可透过血脑屏障。01前期体内外实验口比咯替尼具有抑制 HER2 20外显子突变非小细胞肺癌活性的作用，口

26、比咯替尼在HER2-20外显子A775_G776YVMA插入突变肺腺癌类器官(organoids)模型和人源肿瘤异种移植 (PDR 模型实验中的抗瘤活性显著优于 T-DM1和阿法替尼。02 临床试验(NCT02535507)2015年7月至2016年9月，共15例晚期HER2突变NSCLC思者接受口比咯替尼治疗， 400mg每天一次，其中10例为HER2 A 775_G776 YVMA插入突变。客观缓解率( ORR)为 53.3%,中位PFS为6.4个月，中位疾病缓解时间(DOR为7.2个月。Figure 4: HER2-mutant *ur>g cancer Patients resp

27、onse to pyrctinib. A and B: Per tern best cJwnge from bd sell ne of target lesions and pfogresslon-free survival (PFS) plots corresponding to each type of H£R2 mstations. A* The target lesions of thrs patient creased by less than 20% while the non-target tenons progressed, so we evalU4ted this

28、as progressive d C： Distribution of HERZ mutations observed in the cohort oF 15 patients. D: Treatment Tittw of 15 patients in this study. Pnor Treatment: Time from diagnosis of advanced NSCLC or relapse. aTh$ patient h&d received one cycte of slbumh bond-padrtaxel (lOOmg i.v.att DI) during poft

29、-progressive pyrotinib trtttment E： Computed Toemt4口hy (CT) scan of» TS-ye&r old patent with HER2-A775_G776WMA- inserted advanced lung uncer. His lung le$lon$ were 的nificantlv reduced aft*r pyrotinib treatment and CT scan showed fuitained rumor shrinkage. F: CT i；car> of a SS'year ol

30、d patient with HERZ A775 G776yVMA-inserted advancod 山州 cancer. He resnondtd to pyrotirub after disease proflressKjn on ahtmib.03后续临床研究2019年ASC8议公布的一项单臂、开放标签的多中心II期临床研究，入组60例HER2外显子20突变(中心实验室确认)且既往接受过至少一种含钳方案化疗的IIIB (5%)和IV期(95%) NSCLC思者，实际入组58%患者既往经至少 2种不同化疗方案治疗。入组患者接 受口比咯替尼 400 mg/d ,连续给药至PD或不耐受毒性的

31、发生。结果提示口比咯替尼的ORR为31.7% (95% CI 20.3%, 45.0%),中位 DOR为 7 个月(95% CI 5.5, 11.0),中位 PFS为 6.8 个月(95% CI 4.1, 8.3)。3级治疗相关不良事件发生率为26.7%,主要不良事件为腹泻(20%),1例患者出现4级丫谷氨酰转移酶升高。上述研究结果初步验证了比咯替尼作为单药治疗 HER2 20外显子突变NSCLGt者的疗效与安全性。波奇替尼(poziotinib , HM781-36B)波奇替尼是一种新型的口服不可逆泛HER抑制剂，能够与靶蛋白共价结合，对EGFR/HER/HER4信号通路均有抑制作用。在细胞

32、系和异种移植模型的临床前研究中，波奇 替尼比其它EGFR-TK昭洛替尼、拉帕替尼和阿法替尼)更能有效地抑制 EGFR又EGFRt得性耐药突变(T790M)、T790M与EGFR p.L858R双突变和野生型 EGFR HER2和HER4均有抑 制作用。HER2与EGFR相似，发生20外显子突变时往往表现为对TKI小分子药物的原发耐药，一项相关II期临床研究中，波奇替尼16mg/d治疗既往经治的 HER2外显子20突变NSCLC(12例)患者8周时的ORR和DCR分另1J为50% (95% CI 21.1-78.9)和83%,不良反应谱与EGFR外显子20突变NSCLC患者基本相似，约60%患者

33、出现大于3级不良反应事件，以皮疹 和腹泻症状最常见，除了 1例患者出现治疗相关性5级肺炎不良反应。因此，前期研究提示波奇替尼治疗HER2突变型NSCLCM能有效，但是治疗相关毒性较明显，如腹泻、皮疹、粘 膜炎或恶心，但是如果毒性能够得到合理控制，波奇替尼仍有潜力成为有效靶向HER2的治疗药物。在&I&UWCLC，.:上H埼gmth敦宏图叫小竺£10加11用4甘£鹿电一田20皿其士KI 5cLe匕疗H, ；E±Lf.且径用的居M，,即.忖CIRH04EM ,中住“上为士取月.£我与口其喷J?也哂L,Poziotinib efficacy i

34、n HER2 Exon 20insertion mutant NSCLCcvilgMi pilwntaCffilR (bwt mpMiMg:ProflmHwMgfcrvfcHJ t I I I M I t I I ； i :； »»*曲妥珠单抗（trastuzumab ）曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种单克隆抗体，靶向 HER2的胞外段IV受体，既往研 究显示单药治疗 HER2突变型肺癌疗效欠佳，联合化疗的疗效差异较大，可能与多数研究治 疗前未行HER2突变状态检测有关。阿法替尼（afatinib ）2012年在Lung Cancer上，首次报道了 3例阿法替尼治

35、疗 HER2外显子20插入突变的非 吸烟肺腺癌患者，在应用阿法替尼1-2周内，可观察到明显的疾病缓解，但缓解所持续的时间很短，从阿法替尼治疗开始到死亡的时间为12-32个月。在既往化疗方案、EGFR或其他HER2靶向治疗失败后，阿法替尼也能取得临床疗效。2013年journal of clinical oncology发表了一篇文章， 回顾性分析了 65例带有HER2外显 子20插入突变的肺腺癌，其中 3例（100%）阿法替尼单药治疗者观察到疾病的完全缓解， 但3例应用其他HER2靶向治疗方案（拉帕替尼、masatinib ）的患者均没有取得疾病缓解。2015年Lung Cancer上，再次报

36、道1例阿法替尼治疗 HER2外显子20插入突变的肺腺癌 患者，该患者接受多种化疗方案后开始阿法替尼治疗，2个月后观察到疾病缓解，并持续10个月。从诊断为晚期肺癌到死亡共 6.1年。2016年Journal of Thoracic Oncology发表文章，报道了 3例阿法替尼脉冲式给药方案 （每 周一次，280mg）治疗HER2外显子20插入突变的肺腺癌，一名既往未接受过靶向药治疗的患者取得了 5个月的部分缓解，另一名患者达到了11个月的病情稳定，还有一名患者对阿法替尼无应答。2016年的ASCO年会上展出了一项研究，介绍阿法替尼治疗转移性HER2突变肺癌的多中心研究结果。回顾 2009-年-

37、2016年间27例应用阿法替尼治疗的HER2突变的肺癌患者，突变类型包括最常见的 12bp外显子20插入突变，还有外显子 20的9bp、3bp、1bp插入， 外显子8的1bp替换，外显子17的V659E突变，以及单核甘酸多态。阿法替尼的中位使用 时间为2个月，总体缓解率15% （4例），分别持续5、5、6、10个月，中位总体生存时间23个月。正在进行的美国 NCI-MATCH研究(NCT02465060)中的一部分，是探究阿法替尼单药治疗HER2外显子20突变非小细胞肺癌的II期临床试验。中国和马来西亚的多中心阿法替尼 单药+后续联合紫杉醇治疗进展的HER2突变非小细胞肺癌的II期试验(NCT

38、02597946)也正在进行中。期待这些研究能为HER2突变的肺癌患者带来振奋人心的结果。达克替尼(dacomitinib )达克替尼(dacomitinib )的临床有效率为 12%, 20外显子插入突变患者的中位总生存 率约9个月。来那替尼+依维莫司靶向HER2的小分子TKI来那替尼与mTOR抑制剂依维莫司联合治疗 HER2突变型NSCLC 的I期临床研究也显示出一定疗效。DS-8201aDS-8201a是一种抗体-药物偶联物(ADC),通俗地讲就是给化疗药装上精确制导系统。DS-8201a由人源化抗HER2抗体、新型酶-可断裂连接链和拓扑异构酶I抑制剂载荷组成， 其药物和抗体比率高达 78,使其在异质肿瘤微环境和HER2低表达的肿瘤中的抗肿瘤活性更有效。2018年ASCO上