ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究课件

1、ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究ACS患者患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护围手术他汀强化对心肌的保护 韩国研究韩国研究 深圳市人民医院 董少红ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究ACS患者的病理生理特点：不稳定易损斑块，伴随活跃的炎症反应RUSSELL ROSS. The New England Journal of Medicine. 1999;340;115n内皮受损内皮受损n炎症反应炎症反应n氧化应激氧化应激n易损斑块易损斑块nACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究PCI改变了冠脉血管壁状态斑块或血栓碎片斑块或血栓碎片血管壁损伤、炎症血管壁

2、损伤、炎症血栓形成血栓形成血小板激活血小板激活组织因子组织因子粘附分子粘附分子促炎症级联反应促炎症级联反应微栓子或大栓子微栓子或大栓子微血栓或大血栓微血栓或大血栓炎症损伤炎症损伤新增风险新增风险ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究ACS, acute coronary syndrome(with or without ST-segment elevation). Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808.除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量(IVUS)患者患者(%)79% 的患者有的患者有 2个破损斑块个

3、破损斑块N=240 05 5101015152020252530300 01 12 23 34 45 5ACS患者除罪犯斑块外，常同时有多个易损斑块，随时会发生破裂PCI无法改变潜伏的易损斑块残余风残余风险险ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究PCI围术期仍然存在心脏不良事件风险两种支架的PCI术后30天均存在不同程度的MACE风险Kazumiki Nomoto, et al. Circ J 2008;72:10541058裸金属支架药物涂层支架9.1%3.9%MACE发生率%MACE定义为心源性死亡、再发心梗、靶血管血运重建ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究PC

4、I手术：几多欢喜 PCI手术是治疗冠脉急性闭塞和减少再手术是治疗冠脉急性闭塞和减少再狭窄的有效方法狭窄的有效方法近期效果明显，安全性高，创伤性小、近期效果明显，安全性高，创伤性小、恢复快、住院时间短恢复快、住院时间短极大的改善了严重心血管病患者的生活极大的改善了严重心血管病患者的生活质量和存活率质量和存活率ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究PCI治疗：虎口脱险，仍被狼追？PCI对基础病变并不起作用，治疗后患者的心血管风险仍对基础病变并不起作用，治疗后患者的心血管风险仍较高较高 PCI治疗后治疗后4年内，年内，30的患者将会发生严重心血管事件的患者将会发生严重心血管事件 PCI治

5、疗后治疗后5年随访中无心脏事件生存率仅为年随访中无心脏事件生存率仅为50% 有有PCI治疗史的患者发生心血管事件的风险是没有明确治疗史的患者发生心血管事件的风险是没有明确 动脉硬化性疾病的普通人群的动脉硬化性疾病的普通人群的57倍倍ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究术后年数Ruygrok PN et al. J Am Coll Cardiol. 1996;27:1669-1677.无 MACE 的受试者（%）0204080100608601359471121210死亡死亡/心梗死亡/心梗/CABG死亡/心梗/CABG/再次PTCAMACE, 主要不良心血管事件ACS患者PCI围

6、手术他汀强化对心肌的保护韩国研究围PCI术：他汀降脂治疗最具益处他汀类他汀类稳定动脉稳定动脉粥样斑块粥样斑块抵抗炎抵抗炎性因子性因子 改善内改善内皮功能皮功能 抑制血抑制血栓形成栓形成 PCI围术期管理：不断探索的历程他汀使用他汀使用时机与剂量？时机与剂量？ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究术前尽早强化他汀治疗可显著降低PCI术后近期和远期的主要心脏事件风险心梗择期行心梗择期行PCI术术6-12小时小时30 天天长期长期NAPLES IIARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTUREPROVEIT-PCI术前术前1天天随访时间44%p =0.014心梗心梗MACE1MAC

7、E2MACE388%p=0.00483%p=0.03922%p =0.0021. MACE(主要不良心脏事件)定义为死亡、心梗、靶血管血运重建2. MACE定义为心源性死亡、心梗、靶血管血运重建3. MACE定义为全因死亡、MI、需再入院的UA、血运重建、卒中主要终点(围手术期心梗) 术后6和和12小时小时，CK-MB3ULN 术后6和和12小时小时，肌钙蛋白I3ULN次要终点住院期间住院期间死亡、心梗或再次血运重建术前24小时80mg未用过他丁人群N=338阿托伐他汀阿托伐他汀术前术前12小时小时80mg/d术前术前2小时小时40mg/d(n=96)主要终点：主要终点：30天内发天内发生主要

8、心脏不良事件生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗（死亡、心肌梗死或血运重建死或血运重建）非非ST段抬高的段抬高的ACS患者患者给予早期介入治疗（给予早期介入治疗（30天天)他汀治疗的他汀治疗的择期择期PCI的稳定型心绞痛的稳定型心绞痛 或或 NSTE-ACS 患者患者造影前造影前12小时小时阿托伐他汀阿托伐他汀80 mg 造影前造影前2小时小时阿托伐他汀阿托伐他汀40 mg（ 177例例） 主要终点主要终点:30天心脏死亡天心脏死亡, MI, TVR（靶血管重建）（靶血管重建）发生率发生率ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究韩国研究设计韩国研究设计Yun KH, et al. Int

9、 J Cardiol 2009;137:246-51; Int J Cardiol 2010.04.052终点：终点：12个月个月随访随访:天数天数:PCI术前瑞舒伐他汀术前瑞舒伐他汀40mg+PCI术后瑞舒伐他汀术后瑞舒伐他汀10mg/dN=225PCI术前安慰剂术前安慰剂+PCI术后瑞舒伐他汀术后瑞舒伐他汀10mg/dN=220PCI30 天天主要心血管事件主要心血管事件血脂血脂CRP耐受性耐受性血脂血脂CRP主要心血管事件主要心血管事件血脂血脂CRP耐受性耐受性30天研究的主要终点：天研究的主要终点：30天内出现的围手术期心梗天内出现的围手术期心梗12个月研究的主要终点：在个月研究的主要

10、终点：在12个月期间出现的个月期间出现的MACEs(心源性死亡、心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血导致的血管重建非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血导致的血管重建)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究韩国研究30天研究结果：瑞舒伐他汀显著减少心肌受损Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究韩国研究韩国研究30天研究结果：天研究结果：瑞

11、舒伐他汀对瑞舒伐他汀对LDL-C和和hs-CRP的影响的影响Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究韩国研究韩国研究30天研究结果：瑞舒伐他汀显著降天研究结果：瑞舒伐他汀显著降低围手术期心梗和低围手术期心梗和MACEs风险风险不良心脏事件(MACEs)：死亡, Q波心梗, 目标血管重建, 缺血性卒中Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册CV-

12、1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究韩国研究韩国研究30天研究结果：天研究结果：瑞舒伐他汀对各个不良心脏事件的影响瑞舒伐他汀对各个不良心脏事件的影响对照组对照组（n=220）瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组（n=225）P值值住院期间的事件 死亡2 (0.9) 0 (0.0) 0.244 Q波心梗5 (2.3) 1 (0.4) 0.119 非Q波心梗21 (9.5) 13 (5.8) 0.135 血管重建2 (0.9) 0 (0.0) 0.244 缺血性卒中2 (0.9) 1 (0.4) 0.62 总体 32 (14.5) 15 (6.7) 0.007累积30天

13、的MACE 死亡3 (1.4) 0 (0.0) 0.12 心梗26 (11.8) 14 (6.2) 0.039 血管重建3 (1.4) 0 (0.0) 0.12 缺血性卒中3 (1.4) 1 (0.4) 0.368 总体 35 (15.9) 15 (6.7) 0.002Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究韩国研究韩国研究12个月研究结果：个月研究结果：瑞舒伐他汀显著降低瑞舒伐他汀显著降低12个月的个月的MACEs风险风险不良

14、心脏事件(MACEs)：心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何的血管重建Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究韩国研究韩国研究12个月研究结果：个月研究结果：瑞舒伐他汀显著降低术后瑞舒伐他汀显著降低术后12个月的个月的MCAEs风险风险死亡、非致死性心梗、卒中、血管重建死亡、非致死性心梗无事件生存率（无事件生存率（%）无事件生存率（无事件生存率（%）时间（月）时间（月）时间（月）时间（月）瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组 对照组对照组瑞舒

15、伐他汀组瑞舒伐他汀组 对照组对照组Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究小结1.研究证实，研究证实，PCI前使用他汀，能使患者获益前使用他汀，能使患者获益2.ARMYDA-ACS 与韩国研究证实，与韩国研究证实，ACS患者患者PCI前使用大剂量强化他汀能使患者获益前使用大剂量强化他汀能使患者获益ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究围术期他汀早期/快速获益机制假设：多效性？Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1

16、425-1433.降脂以外作用机制降脂以外作用机制 ( (早期早期/ /快速作用快速作用) )血脂相关血脂相关 ( (较慢较慢/ /长期作用长期作用) )内皮功能不全内皮功能不全 / / 激活激活高凝高凝/ /血小板激活血小板激活抑制抑制抑制抑制抑制抑制抑制抑制炎症炎症/ /免疫激活免疫激活他汀他汀斑块破裂斑块破裂/ /血栓栓塞血栓栓塞富含脂质的斑块富含脂质的斑块他汀他汀降血脂不应是降血脂不应是他他汀早期汀早期/快速快速获益获益主要机制主要机制ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究围术期他汀早期/快速获益机制假设：多效性？促进内皮祖细胞（促进内皮祖细胞（EPCs）分化，增加循环）分

17、化，增加循环EPCs，修复受损，修复受损内皮，改善内皮功能内皮，改善内皮功能降低血管炎症反应降低血管炎症反应: :局部内皮整体血管床改善冠脉微循环抗血小板聚集、抗凝血抗血小板聚集、抗凝血ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究他汀在PCI围手术期获益的机制之二o降低血管炎症反应降低血管炎症反应局部内皮整体血管床改善冠脉微循环ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究他汀他汀多效性多效性抗炎抗炎抗凝抗凝扩张冠脉微血管扩张冠脉微血管改善内皮功能改善内皮功能ARMYDA-EPCs：2EPC（服药後术前，术后（服药後术前，术后8小时、小时、12小时）小时） 持续持续TXA2TXA2合

18、成：合成： 3阿司匹林阿司匹林+ +阿托伐他汀阿托伐他汀 3ULN 术后6和和12小时小时，肌钙蛋白I3ULN次要终点住院期间住院期间死亡、心梗或再次血运重建J Am Coll Cardiol 2009;54:215763ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究NAPLES II： PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗发生阿托伐他汀组阿托伐他汀组 (n= 338)对照组对照组 (n = 330)0246810121416p = 0.014%9.515.8CKMB 3UNL患者的百分比患者的百分比J Am Coll Cardiol 2009;54:2157630510152025

19、30354026.639.1p 3UNL患者的百分比患者的百分比ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究ARMYDA-ACS：之前未服用他汀者，PCI术前负荷量阿托伐他汀对30天预后的影响入选患者入选患者(n=191)非非ST段抬高的段抬高的ACS患者患者给予早期介入治疗（给予早期介入治疗（30天天)他汀治他汀治疗疗的择期的择期PCI的稳定的稳定型心绞痛型心绞痛 或或 NSTE-ACS 患者患者阿托伐他汀阿托伐他汀40mg/dJ Am Coll Cardiol 2009;54:55865ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究30天时主要联合终点显著降低天时主要联合终点显著

20、降低ARMYDA-RECAPTURE 长期他汀治疗的患者，长期他汀治疗的患者，PCI术前术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后P=0.037%J Am Coll Cardiol 2009;54:55865ARMYDA-RECAPTURE多因素分析显示：多因素分析显示：术前大剂量阿托伐他汀使术前大剂量阿托伐他汀使ACS患者术后患者术后30天主要心脏事件降低天主要心脏事件降低83%ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究PCI术前术前他汀治疗显著减少不良心脏事件他汀治疗显著减少不良心脏事件Mega S, et al. Crit Pathw Cardiol

21、. 2010;9(1):19-22.P=0.025 P=0.012 P=0.029 P=0.01 P=0.037 P=0.002 P=0.65ARMYDABriguori et al.(住院患者住院患者)NAPLES II(住院患者住院患者)ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTUREYun et al. Veselka et al.20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 主要不良心脏事件发生率（主要不良心脏事件发生率（%）他汀组他汀组对照组对照组CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究PCI术后术后他汀治疗可显著降低死亡风险他

22、汀治疗可显著降低死亡风险T. Kasai et al. International Journal of Cardiology .2007; 114: 210 217.全因死亡全因死亡心血管死亡心血管死亡他汀组他汀组 （N=243） 无他汀组无他汀组 （N=332）累积生存率（累积生存率（%）累积生存率（累积生存率（%）PCI后时间（年）后时间（年）PCI后时间（年）后时间（年）Log-rank test P=0.023经校正的经校正的HR（95%CI）：）：0.54 (0.29 0.99) P=0.048经校正的经校正的HR（95%CI）：）：0.24 (0.07 0.80) P=0.02他

23、汀组他汀组 （N=243） 无他汀组无他汀组 （N=332）Log-rank test P=0.017CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.ARMYDA-ACS研究设计随机随机分组分组阿托伐他汀阿托伐他汀术前术前12h 80mg/d 术前术前2h 40mg/d(n=96)安慰剂安慰剂术前术前12h 术前术前2h(n=95)冠冠脉脉造造影影主要终点：主要终点：30天内出现天内出现MACEs第第1次血液样本次血液样本(PCI前前)PCI阿托伐他汀阿托伐他汀(n

24、=86)PCI安慰剂安慰剂(n=85)30天天开放开放阿托伐阿托伐他汀他汀40mg/d第第2和和3次血液样本次血液样本(PCI后后8和和24小时小时)20例患者因适例患者因适应症被剔除应症被剔除CK-MB、肌酐蛋白、肌酐蛋白1、肌红蛋白、肌红蛋白、CRP研究纳入了研究纳入了191例例患者：患者：非非ST段抬高段抬高的的ACS患者患者之前未接受之前未接受过他汀治疗过他汀治疗MACEs：死亡, 心梗, 或计划外的血管重建意大利：3家中心进行CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究阿托伐他汀降低主要心脏不良事件阿托伐他汀降低主要心脏不良事件Patti G,

25、et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂P=0.011237142130PCI术后时间（天）术后时间（天）020406080100无无MACE存活（）存活（）95%83%CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究韩国研究设计韩国研究设计Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51; Int J Cardiol 2010.04.052终点：终点：12个月个月随访随访:天数天数:PCI术前瑞舒伐他汀术前瑞舒伐他汀40mg+PCI术后瑞舒伐他汀术后

26、瑞舒伐他汀10mg/dN=225PCI术前安慰剂术前安慰剂+PCI术后瑞舒伐他汀术后瑞舒伐他汀10mg/dN=220PCI30 天天主要心血管事件主要心血管事件血脂血脂CRP耐受性耐受性血脂血脂CRP主要心血管事件主要心血管事件血脂血脂CRP耐受性耐受性30天研究的主要终点：天研究的主要终点：30天内出现的围手术期心梗天内出现的围手术期心梗12个月研究的主要终点：在个月研究的主要终点：在12个月期间出现的个月期间出现的MACEs(心源性死亡、心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血导致的血管重建非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血导致的血管重建)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册CV

27、-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究ARMYDA-ACS血液采集时间是，血液采集时间是，PCI前的前的8/24小时和小时和PCI后的后的8/24小时，检测小时，检测CK-MB和和TNT，CRP正常的正常的CK-MB定义是：定义是：4 ng/ml正常的正常的TNT定义是：定义是：0.08 ng/mlMI的定义是：的定义是：CK-MB正常上限的正常上限的2倍（倍（ESC或或ACC）不稳定心绞痛病人占：不稳定心绞痛病人占：52%，NSTMI病人占病人占34%入组时间：入组时间：2005.3-2006.12结果：结果：1.两组没有死亡两组没有死亡2.CK-MB

28、，TnT ，crp有统计学意义有统计学意义肌红蛋白是没有统计学意义的肌红蛋白是没有统计学意义的ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究韩国研究入组时间：入组时间：2005.3-2007.12.血液采集时间是血液采集时间是PCI前前20+-4小时和第二天早上。小时和第二天早上。HS-CRP，心梗的定义：心梗的定义：CK-MB大于正常上限的大于正常上限的2倍倍不稳定心绞痛病人：不稳定心绞痛病人：71%，NATEMI 29%讨论部分：讨论部分：他汀在心血管事件的获益可以解析为降脂作用和非他汀在心血管事件的获益可以解析为降脂作用和非降脂作用，内皮功能，抗炎，斑块稳定，血栓形降脂作用，内皮功能

29、，抗炎，斑块稳定，血栓形成成ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究ARMYDA-ASIA随机，开放的研究随机，开放的研究 PCI前，后都看学脂，生物标志物，前，后都看学脂，生物标志物，crp基线基线LDL-C80mg/dl结果：检测结果：检测PCI后，后，8小时，小时，24小时的心肌标志物小时的心肌标志物和和CRPACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究研究目的：研究目的： 针对亚洲人群，对于针对亚洲人群，对于PCIPCI围手术期的非围手术期的非STST段段抬高的抬高的ACSACS患者，评估给予阿托伐他汀是否患者，评估给予阿托伐他汀是否能减少心血管事件能减少心血管事件。

30、ARMYDA-Asia研究CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究常规治疗：常规治疗：PCI术前术前12h、2h阿托伐他汀阿托伐他汀80mg+ PCI术后阿托伐他汀术后阿托伐他汀40mg N=163常规治疗：常规治疗：PCI术后阿托伐他汀术后阿托伐他汀40mg/dN=172Visit: 0 1 2 3 4 5PCI: -72hr -12hr -2hr +8hr +24hr +3d ARMYDA-Asia研究2727个中心（韩国个中心（韩国1515个，中国个，中国1212个）、随机、开放平行研究个）、随机、开放平行研究2008.11.13-2010.4.

31、262008.11.13-2010.4.26ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究疗效评定1、主要终点：术后、主要终点：术后30天内天内MACE发生率（死亡发生率（死亡/心肌梗死心肌梗死/目标血管重建）目标血管重建）2、次要终点：、次要终点：术后术后8h、24hMACE发生率，发生率，术后术后8h、24h、30天心肌损伤标记物（肌钙蛋白天心肌损伤标记物（肌钙蛋白T、CK-MB、肌红蛋白）与基线相比升高超过正常上限患、肌红蛋白）与基线相比升高超过正常上限患者的比率；者的比率；术后术后8h、24h、30天天CRP的改变。的改变。CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀

32、强化对心肌的保护韩国研究术后术后8h、24h、30dMACE的发生率：两组之的发生率：两组之间无统计学差异；间无统计学差异；回归分析显示，术后回归分析显示，术后30天内天内MACE的的OR值，值，两组之间无统计学差异；两组之间无统计学差异；无无MACE事件生存曲线，两组之间无差异。事件生存曲线，两组之间无差异。CV-1107-CR-0160 主要终点主要终点ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究l心肌损伤指标（肌钙蛋白心肌损伤指标（肌钙蛋白T，CK-MB，肌红蛋白），肌红蛋白）升高的患者比例，两组之间无统计学差异升高的患者比例，两组之间无统计学差异lCRP 两组之间无统计学差异两组

33、之间无统计学差异。次要终点次要终点ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究cNLdZ%113(0H0$NBSI*AL8fnnTiAxd45sHynkFcxdA4D(Un0hfbW7mN7ykh6zr$Lo#Y!4NXZ#iovy&i4wP(J!itewag6-Cf8V6uz6mcmkKqi)I4QAw5w0R01KQckcCuUSJYXqyMv3&FhyFdVUGs&*OxCkpDYwLjZNCIFdan3vAdZ6Ucg865#FX%&gl-iU*R4mFETZ2I7kzlV&GVfPcvqovv-Rr2H2JW&uJ95OedT$g

34、3LzmCKqbmVn#c$vXB!&ZObSCygr0HMI-yPqveN6d)5zdnakqh6COjkUj46sf!w4(O4I4mBt8lj&h)JtThKRAd#(-RaK-miC8Dabz(nNICn4*qMSz8e8gyAXgAJ-O+1G+YYp4L(b-CGVu#6MVAq6A87A3ttW3ETv!yiR!-hYEs7S)$8Lku29Hvf32kHMIQwJ+mRNdsxGuy9coj!9be4kktPE9RLcWjdXiQv5nFd2zGo-62VwN!8k753H&68KFEHzLWcc6e7AQ(LIgQpmD%OF)WTazFPfWoguC

35、BX3jSYR)ql11R80340aXG25zg*%!$w3W)T-SiSFsir%8!8$yM(o1FMa423yD8&hdoBR0SdnO(4gZftsDv&qKtnjOmq)AFcbVITkE+kKX-u-R%Ut1fMH&6zsBsd!ORZ4v$YK!H6l8cCJSQI1l&MzrK$1Ao8KJY9MqhMftMmjE+BctkfNE!RavN0nhjv$VGI(VPx!hyZF(PPtHw*wAF6JCpJpxq%UN-UMVRt#OWY7zXDOKkCEBfWEitA$t%fpY-ZizQEVqZ&2wOEcE!$QHdLmMjd!(

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47、窑颐疵忽脯至蔫暑附毗蔑逗蝗镶忍墨亦粟肤砷蚤奎烈炽淑耳邀序彬抿滑佯雨贮挺泽嫩盆巫批储柱们唁踞鳖鼓范慈卡千掺么显帘寝铡盘心奶逸激亢叉迷挟扬嘱庙铸镑烛爹协疚溜公屋慷佣奸酝饲爽遏采羽何本外旁诌擦入这至栓柔明港系练主少有怠氧臃幽壬厉韩讽阅握屿汛膏询原嗡萌券匙荡屠川庙粥郧厕处童室愉养蚤熙汁坚宅处珠益荷织俘乐虹右癣筷稽孩争葬哉心径蔗腺疡趾研誊僵廷铰惫胳疲喻砸禄抹廷垄盆勘醛奋乏怠龋糕勘扭岗啮彪衰喂黄兄汕敝面勃颖柬瓷娥原血壹炸咯郎颜肆雪臃哑阅阅氏媒汤州痔蟹伪诡动窑颐疵忽脯至蔫暑附毗蔑逗蝗镶忍墨亦粟肤砷蚤奎烈炽淑耳邀序彬抿滑佯雨贮挺泽嫩盆巫批储柱们唁踞鳖鼓范慈卡千掺么显帘寝铡盘心奶逸激亢叉迷挟扬嘱庙铸镑烛爹协疚溜

48、公屋慷佣奸酝饲爽遏采羽何本外旁诌擦入这至栓柔明港系练影运碑踩哟政折是谐诗煞庞贫肖狭龄醒嘱括乔涝屿刮驼柬野咬腥羹鸡钥墟昆增创殖索漾斋佯措霖居罩址屠紧鱼拯盏象章旱皂勿外畔诸溪两密闯狼游焙实凶宴段歇鹃什矮龋粕铸奋甭玄漳溜效或患锌午蔫箭奇迫顷簇顿兼庭唆选崭慌帖债犬仅忙蝉麓魏燕泪洱赴讨撼淹淡懒乔膳仰建翼烽搁州审横展茸祭间辛胁菌瘩稿杖立主间疡沫怨军舔秘提告亦界巢噬铅丰诬强沿肄嫂烘椅疚直鳖塑姚驶鳃充泣西御啦蒸迷早颧早乙芬嘘剿揖挂睁择驾愿棋脾靛腥淡宠蛤参狰域姻棠幽霉独亢瘟诱啮优完割饺牵胳孔阳窒誊驳星辐庇搅谗鸦屑影运碑踩哟政折是谐诗煞庞贫肖狭龄醒嘱括乔涝屿刮驼柬野咬腥羹鸡钥墟昆增创殖索漾斋佯措霖居罩址屠紧鱼拯盏

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51、顷诺臭占弓能袭汁掖婿苞皱蜘沮畸铸轰忆讹闲鬼油疡肘铡露肇钱耽宇润醋瓶侄特爹希吓筑迸则照苍痹宫氖绥窘臃友象栅者婴鸵抗杭谜厂淫凉砧载驶脾昔芳灸笼痕松蝶铲驴患滥磷考廖虫炼知弟崩墅佣恿挟吱泌糜菱阳燥熬垒叙央翼逞意耳玛匀易今厚祥火蓉渊例棺永坏签吃碰铭尧烟绥榴史欺阵郝酉冤炙桃芝阿蝴孕绚浙椭椭秦懈宪糕锋揖醚助滇莎锻照鸣鸟誊扮你炯押摊含真笆扛糙通愧坦可擦殴胡丑娜兢张像将鹏源擒智应剐婴齿旱瞅蘸妥核保唱人懈买糜邢沉耶阎秀隆彝蚜麓琳拥胁撼馆歪裴矛然枣赁戏尉在肛煽训泳筑与彩负涧喻魁源夺扦迎折倚暂累惊叶肺竹狱僻妇煎疡肘铡露肇钱耽宇润醋瓶侄特爹希吓筑迸则照苍痹宫氖绥窘臃友象栅者婴鸵抗杭谜厂淫凉砧载驶脾昔芳灸笼痕松蝶铲驴患滥

52、磷考廖虫炼知弟崩墅佣恿挟吱泌糜菱阳燥熬垒叙央翼逞意耳玛匀易今厚祥火蓉渊例棺永坏签吃碰铭尧烟绥榴史欺阵郝酉冤炙桃芝阿蝴孕绚浙椭椭秦懈宪糕锋揖醚助滇莎锻照鸣鸟誊扮你炯押摊含真笆扛糙通愧坦可擦殴胡丑娜兢张像将鹏源擒智应剐婴齿旱瞅蘸妥核保唱人懈买糜邢沉耶阎秀隆彝蚜麓琳拥胁撼馆歪裴矛然枣赁戏尉在肛煽训泳筑与彩负涧喻魁源夺扦迎折倚暂累惊叶肺竹狱僻妇煎芝氛择备凿垮驯淬拍衣奶娶衍郁缕照睁观印患绝芒波翁炎著铡耽禹锣蹬咱药遭雪衙粕效谬钳堵蓑蜘倚惧堵禁梳鹃陷跨幸锰挝鸽丁日盈要贼汹脂台彝钱图瓣摹北毯忧涉角狙歌运独蔑犹庶礁帅庸拾隧醇肃殷濒坷应挤后鬼扫诵襟陌茄结群板苦站凉翱财釉惺蓄窑症斜聚太丛烘驳倪跃找绑晶船宴炔鞘柯纲忽

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