()-2型糖尿病口服药物治疗及进展

1、格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 2 2型糖尿病型糖尿病 口服药物治疗及进展口服药物治疗及进展 北京煤炭总医院北京煤炭总医院 内分泌科内分泌科 李洪梅李洪梅 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍30201007 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9A.M.P.M.早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐7550250基础胰岛素基础胰岛素基础血糖基础血糖胰岛素胰岛素(U/mL)血糖血糖(mg/dL)时时 间间健康人胰岛素和血糖曲线健康人胰岛素和血糖曲线 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格格 华华 止止GLUCOP

2、HAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血浆葡萄糖浓度 (mg/dl)06001200180024000600时间 (小时)餐时血糖峰值空腹高血糖正常格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍Time0600100014001800220002000600800600400200Insulin secretion (pmol/min)Normal s

3、ubjectsType 2 diabetesPolonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:7770格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍葡萄糖葡萄糖 胰岛素胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉肠肠IG碳水化合物碳水化合物胃胃 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂磺脲类和磺脲类和苯甲酸苯甲酸双胍类（格华双胍类（格华止）止）Adapted from Kobayashi M. Diab

4、etes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍第一大类第一大类 促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍适用于：适用于： 胰岛内尚有胰岛内尚有细胞残留的细胞残留的2 2型糖尿病人型糖尿病人禁用于：禁用于： 1 1、以胰岛素抵抗为主的早期、以胰岛素抵抗为主的早期2 2型糖尿病型糖尿病 （可加速（可加速细胞衰竭）细胞衰竭） 2 2、细胞基本凋亡殆尽的晚期细胞基本凋亡殆尽的晚期2 2型糖尿病型糖尿病 和所有和所有1

5、1型糖尿病型糖尿病 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍一、磺脲类降糖药物一、磺脲类降糖药物格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍一、磺脲类降糖药物：一、磺脲类降糖药物： 机理：机理： 1 1、与胰岛、与胰岛细胞膜上的分子量为细胞膜上的分子量为140Kda140Kda的磺脲受体结合，的磺脲受体结合， 通过关闭通过关闭ATPATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌；依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌； 2 2、纠正胰岛素受体及受体后缺陷，提高靶组织对胰岛素、纠正胰岛素受体及受体后缺陷，提高靶组织对胰岛素 的敏感性；的敏感性； 格格 华华 止止GLUCOPHAGE

6、盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 3 3、可能有胰外降糖作用；、可能有胰外降糖作用； 4 4、第二代磺脲类降糖药物还有下列作用：、第二代磺脲类降糖药物还有下列作用： 降低血小板粘附性、减少血小板聚集；降低血小板粘附性、减少血小板聚集； 降低低密度脂蛋白浓度降低低密度脂蛋白浓度 -从而预防糖尿病血管并发症从而预防糖尿病血管并发症 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 种类种类 安全剂量安全剂量 第一代：甲苯磺丁脲（第一代：甲苯磺丁脲（D860D860）500mg/# 5003000mg/d500mg/# 5003000mg/d 氯磺丙脲氯磺丙脲 250mg/# 100500mg/

7、d250mg/# 100500mg/d 第二代：格列本脲（优降糖）第二代：格列本脲（优降糖）2.5mg/# 2.520mg/d2.5mg/# 2.520mg/d 格列吡嗪（迪沙片）格列吡嗪（迪沙片）5 mg/# 2.530mg/d5 mg/# 2.530mg/d 格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）80mg/# 80240mg/d80mg/# 80240mg/d 格列吡嗪（美吡达格列吡嗪（美吡达) 5mg/# 520mg/d) 5mg/# 520mg/d 格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）30mg/# 30180mg/d30mg/# 30180mg/d 格列波脲（克糖利）格列波脲（克糖利）2

8、5mg/# 12.5100mg/d25mg/# 12.5100mg/d格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 评评 价价 甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（D860D860）：中等强度，安全、副作用少，）：中等强度，安全、副作用少， 单纯降糖、对并发症无作用单纯降糖、对并发症无作用格列本脲（优降糖）：格列本脲（优降糖）： 强效、易发低血糖，强效、易发低血糖， 可降低血小板粘滞度可降低血小板粘滞度格列吡嗪（美吡达）：安全，低血糖发生率低。格列吡嗪（美吡达）：安全，低血糖发生率低。格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍Data on file, Pfizer In

9、c, New York, NY格列吡嗪水平格列吡嗪水平(ng/mL)胰岛素水平胰岛素水平(mU/L)进餐时间进餐时间格列吡嗪格列吡嗪胰岛素胰岛素格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片剂量剂量20mg每日一次每日一次 本研究入选本研究入选20例男性例男性2型糖尿病患者，分别给予格列吡嗪控释片型糖尿病患者，分别给予格列吡嗪控释片 20mg每日一次或格列每日一次或格列吡嗪速释片吡嗪速释片10mg每日两次，共每日两次，共5天，格列吡嗪控释片组：天，格列吡嗪控释片组： 虽然并未出现进餐后格列吡嗪血药浓度峰值，但在平稳血药浓度下呈现进餐依虽然并未出现进餐后格列吡嗪血药浓度峰值，但在平稳血药浓度下呈现进餐依赖赖(餐后

10、血糖峰值餐后血糖峰值)的餐后胰岛素分泌峰值，从而有效降低餐后血糖的餐后胰岛素分泌峰值，从而有效降低餐后血糖 24小时平稳的血药浓度，维持有效的基础胰岛素分泌，有效降低空腹血糖小时平稳的血药浓度，维持有效的基础胰岛素分泌，有效降低空腹血糖格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍0:00时时 间间3:006:009:0012:0015:0018:0021:00血糖浓度血糖浓度(mmol/L)基线基线格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片治疗治疗02468101214一项随机、开放、对照研究，入选一项随机、开放、对照研究，入选20例新诊断例新诊断2型糖尿病患者。给予型糖尿病患者。给予5mg

11、每每日一次，随访日一次，随访8周，图中显示为患者服用周，图中显示为患者服用后全天血糖波动情况后全天血糖波动情况Yu-Qian Bao .et al.Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010 May;37(5-6):564-8格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 格列齐特（达美康）：中等强度、安全可降低血脂格列齐特（达美康）：中等强度、安全可降低血脂 老年人首选老年人首选 格列喹酮（糖适平）：格列喹酮（糖适平）：95%95%从肝脏排泄，从肝脏排泄，5%5%以下从肾脏排泄，以下从肾脏排泄， 合并糖尿病肾病患者适用；合并糖尿病肾病患者适用；格格 华华

12、止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍细胞凋亡细胞凋亡格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍第三代磺脲类降糖药：第三代磺脲类降糖药： 格列美脲格列美脲 glimepirideglimepiride，又称：亚莫里，又称：亚莫里AmarylAmaryl 作用机理：作用机理： 1 1、与、与65KDa65KDa的磺脲类受体结合，强力刺激胰岛的磺脲类受体结合，强力刺激胰岛细胞产生胰细胞产生胰岛素；岛素； 2 2、通过：、通过： 增加葡萄糖摄取、增加葡萄糖摄取、增强葡萄糖运载体增强葡萄糖运载体GluT1GluT1、GluT4GluT4的表达的表达- - 来提高外周组织对胰

13、岛素的敏感性，减轻胰来提高外周组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗岛素抵抗 3 3、对心血管系统钾通道的选择性强、抑制作用轻、对心血管系统钾通道的选择性强、抑制作用轻 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍二、苯甲酸衍生物类二、苯甲酸衍生物类 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍（一）一） 瑞格列奈瑞格列奈 RepaglinideRepaglinide 作用机理：作用机理： 与胰岛与胰岛细胞膜上的分子量为细胞膜上的分子量为64Kda64Kda的磺脲受体结合，通的磺脲受体结合，通过关闭过关闭ATPATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌；依赖性钾通道，刺激

14、胰岛素分泌；作用特点：作用特点： 1 1、不进入胰岛、不进入胰岛细胞内，不直接抑制细胞内，不直接抑制细胞内的蛋白质细胞内的蛋白质合成，合成，-所以不会引起胰岛所以不会引起胰岛细胞衰竭；细胞衰竭； 2 2、与磺脲类的结合位点不同，不受胰岛、与磺脲类的结合位点不同，不受胰岛细胞膜上磺脲细胞膜上磺脲类受体的数目影响；类受体的数目影响； 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍2NUCLEUSInsulinGlucoseATP-sensitiveK+ channelVoltagedependentCa2+ channelCa2+ dependentK+ channelNa+ cha

15、nnelCl- channel13NovoNorm-诺和龙诺和龙作用机理：作用机理：MetabolismATPMembranepotentialCa2+ProteinsynthesisInsulingranules格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 3 3、快速吸收：、快速吸收： 服药后服药后1 1小时，血药浓度达峰、刺激胰岛素分泌，模拟生小时，血药浓度达峰、刺激胰岛素分泌，模拟生理情况下胰岛素的第一时相分泌；理情况下胰岛素的第一时相分泌；4 4、快速代谢：、快速代谢： 半衰期为半衰期为1 1小时，小时，2 2小时完全排泄小时完全排泄 所以：基本上所以：基本上模拟模拟

16、了正常人的生理性胰岛素分泌特点了正常人的生理性胰岛素分泌特点格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍Diabetes Care, Volume21, Number 11, November 1998瑞格列奈瑞格列奈格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000 瑞格列奈瑞格列奈格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍瑞格列奈的特点和益处瑞格列奈的特点和益处格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍血浆胰岛素和血

17、糖水平血浆胰岛素和血糖水平: :治疗前（治疗前（ ）经）经4周治疗后（周治疗后（ ）Diabetes Care, Volume 25, Number 2, February 2002瑞格列奈瑞格列奈004208121624时间时间 ( (小时小时) )血血浆浆胰胰岛岛素素 nmol/L瑞格列奈使用剂量：天瑞格列奈使用剂量：天血血糖糖 mmol/L时间时间 ( (小时小时) )170111591370 04812162024格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍瑞格列奈瑞格列奈International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-

18、44, 200077.2%77.2%的患者认为使用的患者认为使用瑞格列奈瑞格列奈后，不用再担心进餐时间延误。后，不用再担心进餐时间延误。40.2%40.2%的患者认为使用的患者认为使用瑞格列奈瑞格列奈后，他们可以有机会改变饮食习惯。后，他们可以有机会改变饮食习惯。40403535303025252020151510105 50 0% %* *OHAOHA联合治疗组联合治疗组未接受未接受过治疗组过治疗组OHAOHA转换组转换组磺脲类磺脲类转换组转换组总体总体试验前试验前试验后试验后认为必须规律进餐是一种限制的患者的百分数认为必须规律进餐是一种限制的患者的百分数格格 华华 止止GLUCOPHAGE

19、盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies*瑞格列奈瑞格列奈01234瑞格列奈瑞格列奈格列苯脲格列苯脲 格列齐特格列齐特 格列吡嗪格列吡嗪 磺脲类磺脲类 联合用药联合用药 * *低低血血糖糖发发生生率率%瑞格列奈瑞格列奈格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍（二）（二）那格列奈（那格列奈（NateglinideNateglinide） 快速、短暂地作用于胰岛快速、短暂地作用于胰岛细胞、关闭细胞、关闭K KATPATP通道，增加通道，增加 InsIns第一时相

20、分泌，同时还可刺激第二时相胰岛素分泌的早第一时相分泌，同时还可刺激第二时相胰岛素分泌的早期反应期反应 所以：改善餐后血糖控制，但不引起低血糖，所以：改善餐后血糖控制，但不引起低血糖， -号称号称“新型餐时血糖调节剂新型餐时血糖调节剂”格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍第二类第二类 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍高胰岛素血症高胰岛素血症胰

21、岛素抵抗胰岛素抵抗格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍胰岛素抵抗的流行病学胰岛素抵抗的流行病学 正常人群中的发生率为正常人群中的发生率为20%， 无代谢紊乱的超重人群中可达无代谢紊乱的超重人群中可达40%。 2型糖尿病患者有胰岛素抵抗占型糖尿病患者有胰岛素抵抗占83.9%， 糖耐量低减者占糖耐量低减者占65.9%， 有高血压占有高血压占58.0%， 高胆固醇血症者占高胆固醇血症者占53.5%， 在高尿酸血症中占在高尿酸血症中占88.1%。 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍胰岛素胰岛素敏感性敏感性 胰岛素分泌胰岛素分泌大血管并发症大血管并发症发

22、生率发生率 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10% 100% 100%2 2型糖尿病型糖尿病糖耐量低减糖耐量低减 血糖代谢受损血糖代谢受损 正常糖代谢正常糖代谢 Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制；1997；第22章；P131156格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷两者共存于胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷两者共存于2型糖尿型糖尿 病的全过程。病的全过程。不同病人，抵抗和缺陷的程度可有差别。不同病人，抵抗和缺陷的程度可有差别。同一病人，抵抗和缺陷的程度也可此消彼长。同一病人，抵抗和缺陷的程度

23、也可此消彼长。对胰岛素抵抗者只有在对胰岛素抵抗者只有在细胞功能缺陷不能代偿细胞功能缺陷不能代偿 时才发生糖尿病。时才发生糖尿病。格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 胰岛素增敏剂：胰岛素增敏剂： 就是治疗胰岛素抵抗的专用药物！就是治疗胰岛素抵抗的专用药物！ 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍适用于：适用于： 1 1、以胰岛素抵抗为主的、以胰岛素抵抗为主的2 2型糖尿病型糖尿病 2 2、配合磺脲类降糖药治疗、配合磺脲类降糖药治疗细胞基本凋亡的细胞基本凋亡的1 1型糖尿病型糖尿病 -改善其中的胰岛素抵抗问题改善其中的胰岛素抵抗问题 3 3、配合胰岛

24、素治疗、配合胰岛素治疗1 1型糖尿病型糖尿病 -减少胰岛素用量减少胰岛素用量禁用于：禁用于： 1 1、消瘦的病人；、消瘦的病人； 2 2、有酮症倾向、可能发生酸中毒的病人、有酮症倾向、可能发生酸中毒的病人 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 一、双胍类：一、双胍类： 种类：种类： 苯乙双胍苯乙双胍 phenforminphenformin（降糖灵）（降糖灵） 二甲双胍二甲双胍 metformin metformin 国产：降糖片、盐酸二甲双胍、美迪康；国产：降糖片、盐酸二甲双胍、美迪康； 进口：进口：格华止、格华止缓释片格华止、格华止缓释片格格 华华 止止GLUCOP

25、HAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍机理：机理： 1 1、促进外周组织摄取、利用葡萄糖；、促进外周组织摄取、利用葡萄糖； 2 2、抑制糖原异生；、抑制糖原异生； 3 3、延缓葡萄糖的吸收；、延缓葡萄糖的吸收； 4 4、纠正受体及受体后缺陷、提高组织对胰岛素的敏感性；、纠正受体及受体后缺陷、提高组织对胰岛素的敏感性； 5 5、降低血浆胰岛素浓度、减少高胰岛素血症；、降低血浆胰岛素浓度、减少高胰岛素血症； 6 6、抑制钠吸收、抑制交感神经活性，从而改善患者血、抑制钠吸收、抑制交感神经活性，从而改善患者血 液动力学、减轻心血管系统负荷；液动力学、减轻心血管系统负荷； 格格 华华 止止GLUCOPHAGE

26、盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍7 7、抑制、抑制型纤维蛋白酶原活化物抑制物的活性，减少血型纤维蛋白酶原活化物抑制物的活性，减少血 小板的粘附和聚集；小板的粘附和聚集；8 8、抗微血管血栓形成、抗微血管糖化；、抗微血管血栓形成、抗微血管糖化；9 9、有独立于降糖之外的降血脂作用；、有独立于降糖之外的降血脂作用； 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止（二甲双胍）格华止（二甲双胍）的特点和益处的特点和益处格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止格华止(n=342) 11.0 ( 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止格华止

27、(n=342) 7.3 ( 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止格华止(n=342) 7.5 ( 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止格华止- 改善脂肪组织、肌肉的胰岛素敏感性改善脂肪组织、肌肉的胰岛素敏感性Cusi & DeFronzoDiabetes Reviews, 6: 89-131, 1998格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍-30-20-100102030脂质变化（脂质变化（% %） LDL-CHDL-CTG* 临床试验的最大变化

28、临床试验的最大变化.Actos prescribing information.Avandia prescribing information.Gluophage prescribing information.Mathisen A et al. Diabetes. 1999; 48(suppl 1): A102格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止格华止- 改善向心性肥胖改善向心性肥胖Kurukulasuriya et al, Diabetes 48, A315, 1999Kurukulasuriya et al, Diabetes 48, A315, 1999格

29、格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止格华止- 降低降低格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格华止格华止- 全面控制心血管病危险因素全面控制心血管病危险因素Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍UKPDS: 2UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗

30、效型糖尿病单一药物疗效 单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、格华止格华止( (肥胖肥胖) )HbAHbA1c1c控制在控制在8%8%以下病例以下病例l 3 3年年 半数半数l 6 6年年 35-38%35-38%l 9 9年年 16-21%16-21%结论：结论： 单一药物治疗效差，逐年减退。单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗早期联合治疗对强化血对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要。糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要。格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍*P.01; P.001, vs glyburide monotherap

31、yDeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549.032101优降糖优降糖格华止格华止优降糖优降糖 +格华止格华止91317Treatment (wk)212529*+0.2%0.4%1.7%格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍Placebo-adjusted 0.8%Placebo-adjusted at 8 mg 1.2%Met +Placebo30 mg QDMetformin + PioglitazoneMetformin + RosiglitazoneEgan, et al. Diabetes. 1999;48(

32、suppl 1):A117; Fonseca, et al. JAMA. 2000;283:1695-1702.Met +Placebo4 mg QD8 mg QD10 1 210 1 2 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍* Adjusted for difference between groups at baseline.Rosenstock, et al. Diabetes Care. 1998;21:2050-2055.004812Treatment (wk)1824 End point*P=.00010.6%MetforminMetformin + aca

33、rbose格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.P.001026Treatment (mo)Insulin + metforminInsulin + placeboCombination TherapyInsulin格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍aGarber et al (2002); bCharpentier et al (2001); cFonseca et al (2000)dMoses et al (199

34、9); 3Halimi et al (2000)格华止格华止+抗糖尿病药抗糖尿病药格列苯脲格列苯脲 (2.5-10 mg)a格列美脲格列美脲 (26 mg)b罗格列酮罗格列酮 (8 mg)c瑞格列奈瑞格列奈 (1.512 mg)d阿卡波糖阿卡波糖 (150-300 mg)e基线基线 HbA1C8.2%6.5%8.8%8.5%8.6%对照组对照组 安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂HbA1C 净变化净变化- 1.3%- 0.8%- 1.2%- 1.1%- 0.9%净变化净变化= 与安慰剂比的差异与安慰剂比的差异格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸

35、二甲双胍二、噻唑烷二酮类：二、噻唑烷二酮类：种类：种类： Troglitazone Troglitazone 曲格列酮（有肝毒性，曲格列酮（有肝毒性，19991999年淘汰）年淘汰） Rosiglitazone Rosiglitazone 罗格列酮罗格列酮 2mg/#2mg/#，4-8 mg/d4-8 mg/d Ciglitazone Ciglitazone 塞格列酮塞格列酮 Pioglitazone Pioglitazone 匹格列酮匹格列酮 Englitazone Englitazone 英格列酮英格列酮 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍机理和特点：机理和特点：

36、 PPAR PPAR 为一组核转录因子，包括为一组核转录因子，包括PPAR-PPAR-、PPAR- PPAR- 、PPAR-PPAR-，其中，其中PPAR- PPAR- 在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。 研究表明：他们是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素研究表明：他们是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素 作用的重要调控子。作用的重要调控子。噻唑烷二酮类：噻唑烷二酮类： 1 1、是高选择性、是高选择性PPAR-PPAR-的激动剂；的激动剂；格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 2 2、可增加、可增加GLUT1 GLUT1 和和GLUT4 GLU

37、T4 介导的葡萄糖摄取、增加组织介导的葡萄糖摄取、增加组织 对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗；对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗； 3 3、能降甘油三脂、降血糖，改善糖化血红蛋白；、能降甘油三脂、降血糖，改善糖化血红蛋白； 4 4、能延缓胰岛、能延缓胰岛细凋亡，改善胰岛素抵抗细凋亡，改善胰岛素抵抗； 5 5、罗格列酮不诱导细胞色素、罗格列酮不诱导细胞色素P4503A4P4503A4的代谢，与硝本地的代谢，与硝本地 平、避孕药、地高辛、雷尼替丁、等平、避孕药、地高辛、雷尼替丁、等无无相互作用；相互作用； 6 6、可协同磺脲类、双胍类、胰岛素的作用；、可协同磺脲类、双胍类、胰岛素的作用； 7 7、罗

38、格列酮无肝毒性；、罗格列酮无肝毒性；格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍罗格列酮罗格列酮 的特点和益处的特点和益处格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 罗格列酮罗格列酮2293380400血中胰岛素血中胰岛素 ( U/ml)09 -cell 体积体积 (mg)预防治疗开始时，6周龄大鼠(初始糖尿病)血糖水平正常 (108 mg/dl)Benkoczi CL, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A136.逆转治疗在大鼠10周龄时开始(初始糖尿病)轻度高血糖 (285 mg/dl)格格 华华 止止GLUCOPHAG

39、E盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍3020100102030自基线水平胰岛素抵抗的变化自基线水平胰岛素抵抗的变化(%)SUn = 192MET n = 113*MET +罗格列酮罗格列酮8 mg/天n = 109SU + 罗格列酮罗格列酮4 mg/天n = 183*添加添加格华止格华止(MET)添加磺脲类添加磺脲类(SU) 误差线 = 95% CIAdapted from Matthews DR et al. Diabetol 1999; 42 (Suppl 1):A228. Abstract 858.*P 0.00001 与单独应用SU相比； *P = 0.0017与单独应用MET 相比罗格列酮罗格

40、列酮HOMA指数指数格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍Hllsten Diabetes 51:3479-3485, 2002罗格列酮罗格列酮格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 罗格列酮罗格列酮格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 罗格列酮罗格列酮*P = 0.033 与GLY相比 (52 周)误差线 = SEAdapted from Charbonnel B, et al. Diabetes 1999; 48 (Suppl 1):A114A115. n = 391格列苯脲格列苯脲(GLY)罗格列酮罗格列酮 8 mg/天

41、天治疗周治疗周0.07.07.58.08.59.09.50 2 4681216263852平均平均 HbA1c (%)6.5格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 罗格列酮罗格列酮12108642024基线水平的变化基线水平的变化 (%) n = 16n = 12PP0510152025n = 14 n = 10P P051015202530基线水平的变化基线水平的变化 (cm2) n = 14 n = 10PP 基线水平的变化基线水平的变化 (cm2)观察16 周数据安慰剂安慰剂罗格列酮罗格列酮 8 mg/天天Carey DG. Diabetologia 2000: 4

42、3 (Suppl 1):A68.肝内脂肪肝内脂肪 (MRI)腹内脂肪面积腹内脂肪面积 (MRI)皮下脂肪面积皮下脂肪面积 (MRI)格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍罗格列酮罗格列酮454035302520151050内脏脂肪下降内脏脂肪下降 (cm2)Kelley DE, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A35.患者接受治疗4个月MET 2g/天天(n = 12)罗格列酮罗格列酮 8mg/天天(n = 11)格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍n = 45HDL基线基线 = 46.6 mg/dl罗格列酮治

43、疗后的患者罗格列酮治疗后的患者 8 mg/天天治疗时间治疗时间(周周)平均平均 HDL (mg/dl)012284052647688 100042444648505254565860误差线 = SE20 %罗格列酮罗格列酮GlaxoSmithKline. Data on file.格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍罗格列酮罗格列酮n = 234相对浮力(50相对浮力(Rf ) 010203040607080患者百分数（患者百分数（%）入选研究入选研究 罗格列酮罗格列酮 8mg/天天 治疗治疗8周周Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002;

44、90:947952.格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍Adapted from St John Sutton M, et al. Diabetes Care 2002; 25:20582064.收缩压收缩压 舒张压舒张压 与与GLY相比，相比，24小时动态血压的变化小时动态血压的变化(mm Hg)32101234罗格列酮罗格列酮 (8 mg/天天) n = 63格列苯脲格列苯脲 (平均平均10.5 mg/天天) n = 665n = 203；52周* P 0.05 与GLY相比*误差线 = SD罗格列酮罗格列酮格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双

45、胍罗格列酮罗格列酮格列苯尿格列苯尿 (mean dose 10.5 mg/天天)罗格列酮罗格列酮 (8 mg/天天)误差线 = 95% CI治疗52 周Adapted from Bakris G. J Hum Hypertens in press.所有患者所有患者 (n = 121)302520151050ACR的平均变化的平均变化 (%)ACR 52周时的平均变化周时的平均变化(%)60504030201003540457080基线微量蛋白尿的患者基线微量蛋白尿的患者 (n = 30)格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍罗格列酮罗格列酮Adapted from Fre

46、ed M, et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1):A267.26周的平均变化周的平均变化 (%)SU + 安慰剂安慰剂SU + 罗格列酮罗格列酮 8 mg/天天PAI-1 活性活性40302010010203040n = 114*P = 0.006 与安慰剂相比*误差线 = 95% CI格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍Kuller LH, et al. Am J Epidemiol 1996; 144:537547. Ridker PM, et al. N Engl J Med 1997; 336:973979. Liuzzo

47、 G, et al. N Engl J Med 1994; 331:417424. Pradhan AD, et al. JAMA 2001; 286:327334. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2002; 347:1557 1565.格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍罗格列酮罗格列酮 8 mg/天天 n = 134罗格列酮罗格列酮 4 mg/天天 n = 124C-反应蛋白反应蛋白60基线水平的平均变化基线水平的平均变化 (%)01020304050安慰剂安慰剂n = 95治疗治疗26周周误差线 = 95% CI*P 0.05 与所

48、有基线和安慰剂比较罗格列酮罗格列酮Adapted from Haffner S, et al. Circulation 2002; 106:679684.格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍0%10%20%30%40%50%发生再狭窄的患者比例发生再狭窄的患者比例发生再狭窄的支架比例发生再狭窄的支架比例罗格列酮罗格列酮安慰剂安慰剂，p0.001 2003 2003年年ADAADA会议新资料会议新资料 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍第三类第三类 - - 葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶 抑制剂抑

49、制剂 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍种类：种类： AcarboseAcarbose（阿卡波糖、拜糖苹）（阿卡波糖、拜糖苹） VogliboseVoglibose（伏格列波糖、倍欣）（伏格列波糖、倍欣）机理：机理： 1 1、小肠中的碳水化合物多是复合糖，必须先由淀粉酶裂解、小肠中的碳水化合物多是复合糖，必须先由淀粉酶裂解成为寡糖，再由小肠绒毛上的成为寡糖，再由小肠绒毛上的-葡萄糖苷酶将其分解成为单葡萄糖苷酶将其分解成为单糖后才能吸收；糖后才能吸收； 2 2、-葡萄糖苷酶抑制剂能竞争性抑制葡萄糖苷酶抑制剂能竞争性抑制-葡萄糖苷酶的活葡萄糖苷酶的活性，从而延缓小肠中寡糖

50、向单糖的转变、抑制单糖的吸收，从性，从而延缓小肠中寡糖向单糖的转变、抑制单糖的吸收，从而降低餐后食物吸收后的血糖高峰；而降低餐后食物吸收后的血糖高峰； 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖- -格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 特点：特点： -葡萄糖苷酶抑制剂能：葡萄糖苷酶抑制剂能： 1 1、延缓蔗糖、淀粉等的消化、吸收，对直接食入的单糖、延缓蔗糖、淀粉等的消化、吸收，对直接食入的单糖 （葡萄糖）的吸收无抑制作用；（葡萄糖）的吸收无抑

51、制作用； 2 2、可降胆固醇、游离脂肪酸、脂蛋白胆固醇的浓度；、可降胆固醇、游离脂肪酸、脂蛋白胆固醇的浓度； 3 3、增加脂肪、水、氮、铁、铬从粪便中排泄，但不增加钙、增加脂肪、水、氮、铁、铬从粪便中排泄，但不增加钙、 镁、磷、锌、铜的排泄；可影响维生素镁、磷、锌、铜的排泄；可影响维生素A A的吸收；的吸收； 4 4、可单独使用，也可与磺脲类、双胍类（、可单独使用，也可与磺脲类、双胍类（格华止格华止）、胰岛）、胰岛 素等合用；素等合用； 格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 的特点和益处的特点和益处格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐

52、盐酸二甲双胍酸二甲双胍餐后高血糖的作用：餐后高血糖的作用： 加重胰岛素抵抗和胰岛加重胰岛素抵抗和胰岛 细胞细胞分泌缺陷分泌缺陷 直接损害终末器官，导致急、慢性并发症直接损害终末器官，导致急、慢性并发症 2 2型糖尿病起病、进展和恶化的重要驱动力型糖尿病起病、进展和恶化的重要驱动力格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍进餐进餐时间时间正常正常2 2型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病患者胰岛素型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相消失分泌第一时相消失血浆胰岛素血浆胰岛素格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍餐后高血糖餐后高血糖急性毒性作用急性毒性作用慢性毒性作用慢性

53、毒性作用糖尿病并发症糖尿病并发症延缓胰岛功能衰竭延缓胰岛功能衰竭改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 急性高峰急性高峰 甲基甲基- -己二醛等糖化产物己二醛等糖化产物持续升高持续升高 HbA1c 终末器官损害终末器官损害Adapted from S. Del Prato格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍250200150100500 好好 一般一般 差差千分率千分率餐后血糖餐后血糖Hanefeld M.et al. Multi-intervention trial in newly diagnosed NIDDM. Diabetic Medicine 1991, 14: 30

54、8-317格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍餐后血糖与动脉粥样硬化的关系更密切餐后血糖与动脉粥样硬化的关系更密切Temelkova-Kurktschiev T.S., et al.Postchallenge plasma glucose and glycemicTemelkova-Kurktschiev T.S., et al.Postchallenge plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or

55、 spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbA1c.Diabetes Care 2000, 23: 1830-1834 HbA1c.Diabetes Care 2000, 23: 1830-1834格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Associationdiagnostic criteria .Lanc

56、et 1999:354:617-621死亡预防比例格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍3 32 21 10 0消化消化/ /吸收吸收十二指肠十二指肠空空 肠肠回回 肠肠加用加用后后未用未用30cm30cm120cm120cm130cm130cmClisold S. Drugs 1988;35:214-243Ruppin H et al. Gastroenterology 1988;95:93-99格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍餐后血糖餐后血糖磺酰脲类磺酰脲类格华止格华止肝糖产生肝糖产生外周组织的利用外周组织的利用肠道对葡萄糖吸收肠道对葡萄糖

57、吸收胰岛素分泌胰岛素分泌： Mooradian AD, Thurman Je. Drugs. 1999;57(1):19-29格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍10.010.0* * 9.3 9.3* * 8.6 8.6* *时间时间( (周周) )HbAHbA1 1c c(%)(%) 28 28周周治疗前治疗前HbA1 c水平越高，水平越高， 治疗后治疗后HbA1 c的下降幅度越大的下降幅度越大8.18.1* *Baron A, Neumann C.Clin Therapeutics 1997;19(2):282-95格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双

58、胍酸二甲双胍： 0 01 12 23 3 敏感性指数敏感性指数安慰剂安慰剂治疗前治疗前治疗后治疗后治疗前治疗前治疗后治疗后* * P0.05 P0.05 Laube et al, Diabetology 1997; 40,Suppl. 1, A 321格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍第四类第四类 其他新型口服药其他新型口服药格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍GLP-1GIP主要合成部位L 细胞(回肠和结肠)K 细胞 (十二指肠和空肠) 在2型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素分泌是否 食物摄入是 否延缓胃排空是 否促进 细胞增殖是是促进胰岛

59、素生物合成是是格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍1 2 330GLP-1 Des-HA-GLP-1 (失活失活)GLP-1被二肽基肽酶二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活半衰期1-2分钟1 23 30DPP-4n 提高提高 GLP-1作用的治疗方法作用的治疗方法:n 模拟 GLP-1作用的药物 (肠促胰素类似物) n 延长内源性活性GLP-1的药物（DPP-4 抑制剂）格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍0244872110100100010000 (3)(5) (4) (1) (2)

60、GLP-1Time (hours)Concentration (pmol/l)Diabetes 48 (1): A202, 1999格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍Annettem, et al. 486-P, 63rd ADAKristine B, et al. 498-P, 63rd ADA格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍Terri H, et al. 560-P, 63rd ADA格格 华华 止止GLUCOPHAGE盐盐酸二甲双胍酸二甲双胍 人体研究：人体研究：BalaglitazoneBalaglitazone可降低可降低 FPG, HbA1c, FPG, HbA1c, VLDL, FFA VLDL, FFA 和和TGTG，升高，升高HDLHDL，并且呈量效关系，并且呈量效关系 动物实验：动物实验：Balaglitazon