抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈

1、抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈冯书营冯书营医学院免疫教研室医学院免疫教研室2014.03内容要求内容要求: :o掌握：抗原提呈细胞的概念和种类、特掌握：抗原提呈细胞的概念和种类、特 点；抗原提呈细胞对外源性和内点；抗原提呈细胞对外源性和内 源性抗原的处理过程。源性抗原的处理过程。o熟悉：熟悉：MHC 分子在抗原提呈细胞提呈抗分子在抗原提呈细胞提呈抗 原中的作用。原中的作用。o了解：非经典的抗原提呈途径，脂类抗原的提了解：非经典的抗原提呈途径，脂类抗原的提呈途径。呈途径。 第一节第一节 抗原提呈细胞的种类和特点抗原提呈细胞的种类和特点1、抗原提呈细胞、抗原提呈细胞

2、（antigen presenting cell，APC）o能够能够将抗原摄取、加工处理、并将抗原肽提呈将抗原摄取、加工处理、并将抗原肽提呈给给T淋巴细胞的一类细胞，从而启动适应性免疫应答，淋巴细胞的一类细胞，从而启动适应性免疫应答，参与免疫调节。也称辅佐细胞（参与免疫调节。也称辅佐细胞（accessory cell，亦，亦称称A细胞细胞 ）。）。o广义的广义的APC指能表达抗原肽指能表达抗原肽-MHC复合物的任何细复合物的任何细胞。其是联系固有免疫应答和适应性免疫应答的胞。其是联系固有免疫应答和适应性免疫应答的关关键成分键成分。2、抗原提呈过程、抗原提呈过程（补充）（补充） APC将将Ag加

3、工处理、降解为多肽片段，并加工处理、降解为多肽片段，并与与MHC分子结合为肽分子结合为肽-MHC分子复合物，分子复合物，而转移至细胞表面，并与而转移至细胞表面，并与T细胞表面细胞表面的的TCR结合，成为结合，成为TCR/Ag肽肽-MHC分子三元体，分子三元体，继而引发继而引发T细胞效应的全过程。细胞效应的全过程。专职性抗原提呈细胞（专职性抗原提呈细胞（professional APC） 能组成性表达能组成性表达MHC-类分子类分子和和T细胞活化所需细胞活化所需的的共刺激分子和黏附分子共刺激分子和黏附分子，具有强大的抗原摄取、，具有强大的抗原摄取、加工、处理和提呈功能；包括加工、处理和提呈功能；

4、包括DC、M、B。非专职性抗原提呈细胞（兼职非专职性抗原提呈细胞（兼职APC） 包括两类：包括两类：1、通常情况不表达以上分子，特殊、通常情况不表达以上分子，特殊情况下表达，其能加工、处理、提呈抗原的细胞，情况下表达，其能加工、处理、提呈抗原的细胞，抗原的加工提呈抗原的加工提呈能力较弱，不是主要的能力较弱，不是主要的APC。包。包括：内皮细胞、成纤维细胞，上皮及间皮细胞等。括：内皮细胞、成纤维细胞，上皮及间皮细胞等。 APC种类：种类：o2、表达、表达 MHC-类分子的类分子的靶细胞靶细胞属于一类特殊属于一类特殊的兼职的兼职APC。o其能将其能将内源性蛋白抗原内源性蛋白抗原(如肿瘤抗原、病毒抗

5、原）如肿瘤抗原、病毒抗原）降解、处理为多肽片断，以抗原肽降解、处理为多肽片断，以抗原肽-MHC I分子分子复合物的形式表达于细胞表面，并提呈给复合物的形式表达于细胞表面，并提呈给CD8+T细胞识别的一类细胞。细胞识别的一类细胞。一、树突状细胞（一、树突状细胞（dendritic cell，DC）o1973年被发现，目前年被发现，目前功能最强功能最强的的APC，Ag提呈提呈能力比能力比M强强10-100倍倍o最大特点：最大特点：能够显著刺激初始能够显著刺激初始T细胞的增殖，是细胞的增殖，是机体免疫应答的机体免疫应答的始动者始动者(唯一能够激活初始唯一能够激活初始T细细胞胞)。在免疫应答的诱导中具

6、有独特的地位。而。在免疫应答的诱导中具有独特的地位。而M和和B细胞仅能刺激已活化的细胞仅能刺激已活化的T细胞。细胞。o能够表达免疫识别受体，识别入侵的病原微生物，能够表达免疫识别受体，识别入侵的病原微生物，参与固有免疫应答，是连接固有免疫和适应性免参与固有免疫应答，是连接固有免疫和适应性免疫的疫的桥梁桥梁。三种专职性的三种专职性的APC 淋巴样组织淋巴样组织DC ： 并指状并指状DC （IDC） MHC-hi ，起主要作用的，起主要作用的APC，提呈强于其它，提呈强于其它APC。 滤泡样滤泡样DC（FDC) FcR+CR+,参与体液免疫的激活和诱导，维持免疫记忆。参与体液免疫的激活和诱导，维持

7、免疫记忆。 非淋巴样组织非淋巴样组织 DC 朗格汉斯细胞（朗格汉斯细胞（Langerhans cell，LC） MHC-hi FcR+CR+ ，摄取加工能力强。，摄取加工能力强。 间质性间质性DC 体液中的体液中的DC 隐蔽细胞（隐蔽细胞（veiled cell） 血液血液DC 一、一、DC的分布及发育：的分布及发育： 前体阶段前体阶段未成熟期未成熟期 迁移期迁移期 成熟期成熟期 正常情况下，髓系正常情况下，髓系DC大多数处于未成熟期，大多数处于未成熟期，该期摄取该期摄取Ag、加工和处理能力极强，但其表达、加工和处理能力极强，但其表达MHC分子、黏附分子和共刺激分子较低分子、黏附分子和共刺激分

8、子较低(提呈提呈)，当其接受某些刺激分化成熟后，前者降低、后者显当其接受某些刺激分化成熟后，前者降低、后者显著提高，成熟过程同时发生迁移。著提高，成熟过程同时发生迁移。由外周组织进入由外周组织进入次级淋巴器官。次级淋巴器官。二、二、DC亚型及特点：亚型及特点： 1、根据来源的分为：、根据来源的分为： 髓样髓样DC：经典、常规的经典、常规的DC，占，占DC大多数。可大多数。可识别各种类型的病原体，具有强大的抗原摄取、识别各种类型的病原体，具有强大的抗原摄取、加工和提呈能力，主要加工和提呈能力，主要参与免疫应答的诱导和参与免疫应答的诱导和启动。启动。 淋巴样淋巴样DC：静息状态似浆细胞，活化后获得

9、静息状态似浆细胞，活化后获得DC形态，抗原提呈能力低，主要释放形态，抗原提呈能力低，主要释放I型干扰素型干扰素参与抗病毒感染，即参与早期的参与抗病毒感染，即参与早期的固有免疫固有免疫。 AntigenAntigen- -Presenting CellsPresenting Cells呈散在生长的成熟呈散在生长的成熟DC（400）并指状树突细胞（并指状树突细胞（interdigitating DC）IDC表达高表达高水平的水平的II类类MHC分子和分子和共刺激分子共刺激分子B7，具有激，具有激活活T细胞的细胞的能力能力 （外周（外周淋巴组织）。淋巴组织）。B cellsB cellsFDCFDC

10、滤泡树突细胞（滤泡树突细胞（folicular DC, FDC）淋巴滤泡内淋巴滤泡内的的FDC通过通过Fc受体和补受体和补体受体捕获体受体捕获被致敏的抗被致敏的抗原，并将其原，并将其递呈给递呈给B细胞细胞郎格汉斯细胞郎格汉斯细胞 ( Langerhans cells )上皮组织中的上皮组织中的LC（1）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的的T细胞区，成为细胞区，成为IDC（2）。）。 1、抗原摄取、加工、提呈与免疫激活作用（最重要）抗原摄取、加工、提呈与免疫激活作用（最重要） 激活激活T ：提供活化信号；诱导初始：提供活化信号；诱导初始T Th1。 DC诱导诱导B淋

11、巴细胞淋巴细胞Ig类别转换，调节类别转换，调节B的增殖与分化。的增殖与分化。 DC是专职性是专职性APC中中唯一唯一能直接激活初始能直接激活初始T细胞的细胞的APC。（二）（二）DC生物学功能：生物学功能：DC为为T细胞提供信号细胞提供信号1和信号和信号2 肽肽-MHC分子分子肽肽-MHC分子分子TCR-CD3T细胞细胞APCCD28CTLA- 4B7B7CD4SSSS 2、免疫调节作用：、免疫调节作用： 分泌细胞因子和趋化因子，调节其它免疫细胞的作用。分泌细胞因子和趋化因子，调节其它免疫细胞的作用。 3、免疫耐受的诱导与维持：、免疫耐受的诱导与维持： 中枢免疫耐受：中枢免疫耐受： DC参与在

12、胸腺内对发育中参与在胸腺内对发育中T进行阴性选择。进行阴性选择。 外周免疫耐受：外周免疫耐受： 非成熟非成熟DC参与外周免疫耐受的诱导。参与外周免疫耐受的诱导。二、单核二、单核/巨噬细胞巨噬细胞骨髓髓样干细胞骨髓髓样干细胞 前单核细胞前单核细胞 pre-monocyte （骨髓）（骨髓） 单核细胞单核细胞 monocyte，Mon （血液，数（血液，数h数十数十h） 巨噬细胞巨噬细胞 macrophage，M （组织，数月数年）（组织，数月数年）表面标志表面标志：CD14生理特性生理特性：吞噬性、粘附性、趋化性、激活性：吞噬性、粘附性、趋化性、激活性生物学功能：生物学功能： 1、吞噬和清除病原

13、微生物的功能；吞噬和清除病原微生物的功能； 2、趋化功能，参与炎症反应；、趋化功能，参与炎症反应； 3、加工处理提呈、加工处理提呈Ag，启动特异性免疫应答。，启动特异性免疫应答。弱弱三、三、B淋巴细胞淋巴细胞： 摄取抗原的两种方式：摄取抗原的两种方式： 1、非特异的胞饮作用，体液免疫、非特异的胞饮作用，体液免疫 2、 BCR介导的内吞：（主要方式）介导的内吞：（主要方式） mIg-Ag 肽肽- MHC- Th 抗原浓度非常低的情况也能有效提呈抗原（富集作用）。抗原浓度非常低的情况也能有效提呈抗原（富集作用）。第二节第二节 抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈概念：概念： 抗原处理或加工：抗原处理或

14、加工： APC细胞将胞质内自身产生细胞将胞质内自身产生或摄入胞内的抗原消化、降解成一定大小的抗或摄入胞内的抗原消化、降解成一定大小的抗原肽片段，使适合与胞内原肽片段，使适合与胞内MHC分子结合，然后分子结合，然后以抗原肽以抗原肽-MHC复合物的形式表达于复合物的形式表达于APC表面，表面，该过程称为该过程称为。 抗原提呈：抗原提呈：在在APC与与T细胞接触的过中，表达细胞接触的过中，表达于于APC表面的抗原肽表面的抗原肽-MHC复合物被复合物被T细胞所识细胞所识别，从而将抗原信息提呈给别，从而将抗原信息提呈给T细胞。细胞。抗原分类：抗原分类： 根据抗原的来源分类：（定义）根据抗原的来源分类：（

15、定义） 外源性抗原：来源于外源性抗原：来源于APC之外的抗原。之外的抗原。 包括：被吞噬或吞饮的细胞、细菌和蛋白质抗原等。包括：被吞噬或吞饮的细胞、细菌和蛋白质抗原等。 内源性抗原：细胞内合成的抗原。内源性抗原：细胞内合成的抗原。 包括：病毒蛋白、肿瘤抗原和自身成分等。包括：病毒蛋白、肿瘤抗原和自身成分等。DC对外源性抗原的摄取对外源性抗原的摄取mIg介导的介导的内吞内吞补体受体介补体受体介导的内吞导的内吞Fc受体介导受体介导的内吞的内吞吞饮吞饮吞噬吞噬被动吸附被动吸附DC对抗原的摄取机制：对抗原的摄取机制：o内吞作用：内吞作用：指细胞膜接触大分子或颗粒状物质指细胞膜接触大分子或颗粒状物质后，

16、将其包围形成小泡并吞入细胞内转运的过后，将其包围形成小泡并吞入细胞内转运的过程，也称内化。依据被吞入物质的性质、大小程，也称内化。依据被吞入物质的性质、大小及化学特异性的不同，分为及化学特异性的不同，分为吞噬作用、吞饮作吞噬作用、吞饮作用和受体介导的胞吞作用。用和受体介导的胞吞作用。o吞饮作用：吞饮作用：也称为胞饮作用，是一种非选择性的连也称为胞饮作用，是一种非选择性的连续摄取外基质中液滴的内化作用。吞入的物质通常续摄取外基质中液滴的内化作用。吞入的物质通常是液体或溶解物。是液体或溶解物。o受体介导的胞吞作用：受体介导的胞吞作用：是一种摄取特殊生物大分子是一种摄取特殊生物大分子的内吞作用。大分

17、子首先被细胞表面的受体结合，的内吞作用。大分子首先被细胞表面的受体结合，经过内化并通过膜囊泡系统完成物质的转运。其具经过内化并通过膜囊泡系统完成物质的转运。其具有高效性、选择性和饱和性的特点，能有效捕捉到有高效性、选择性和饱和性的特点，能有效捕捉到浓度很低的抗原。浓度很低的抗原。o吞噬作用：吞噬作用：指细胞非特异性吞入较大颗粒物质或大指细胞非特异性吞入较大颗粒物质或大分子复合物的过程。分子复合物的过程。 MHC类分子途径类分子途径 MHC类分子途径类分子途径 非经典的抗原提呈途径（交叉）非经典的抗原提呈途径（交叉） 脂类抗原的脂类抗原的CD1途径途径抗原加工、处理和提呈途径：抗原加工、处理和提

18、呈途径：1、又称为外源性抗原提呈途径。又称为外源性抗原提呈途径。2、其过程为：其过程为：外源性抗原被外源性抗原被APC识别和摄取，识别和摄取，在胞内形成在胞内形成内体内体。内体转运至。内体转运至溶酶体溶酶体或与溶或与溶酶体融合，抗原随后被降解为多肽而转运至酶体融合，抗原随后被降解为多肽而转运至M II C（MHC II类分子腔室）中，类分子腔室）中，Ii链链（Ia相关恒定连）降解，相关恒定连）降解，CLIP（MHC II分子相关分子相关的恒定连多肽）位点被多肽抗原置换，与的恒定连多肽）位点被多肽抗原置换，与 MHC II类分子结合，形成类分子结合，形成抗原肽抗原肽-MHC II类类分子复合物，

19、最后转运至分子复合物，最后转运至APC表面，供表面，供CD4+T细胞识别。细胞识别。 一、一、MHC-类分子途径：类分子途径：外源性抗原外源性抗原 新合成的新合成的MHC-II类分子类分子 （内质网中）（内质网中） 内体内体 与与li链结合链结合 M II C 蛋白酶蛋白酶溶酶体溶酶体 （或内体融合）（或内体融合） li CLIP 蛋白酶作用蛋白酶作用 HLA-DM降解成降解成10 30AA小肽小肽 + CLIP置换置换,暴露抗原暴露抗原肽肽结合槽结合槽 抗原肽抗原肽/MHC II类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APC表面表面,供供CD4+T细胞识别细胞识别吞噬、内吞、吞饮吞噬、内吞、吞

20、饮抗原肽抗原肽-MHC-II复合物的形成和提呈复合物的形成和提呈1、又称内源性抗原提呈途径，是内源性抗原的加又称内源性抗原提呈途径，是内源性抗原的加工、处理及提呈的途径。工、处理及提呈的途径。2、所有有核细胞的抗原加工与提呈均通过该途径所有有核细胞的抗原加工与提呈均通过该途径进行。进行。3、其过程为：其过程为：内源性抗原被靶细胞胞质中蛋白酶内源性抗原被靶细胞胞质中蛋白酶体降解为小分子体降解为小分子抗原肽抗原肽后；由抗原加工相关转运后；由抗原加工相关转运体（体（TAP)将适合的抗原肽选择性地将适合的抗原肽选择性地转运至内质转运至内质网网（ER)腔；与腔；与 MHC I类分子结合，形成类分子结合，

21、形成抗原肽抗原肽/ MHC I类分子复合物类分子复合物；再经高尔基体糖基化后；再经高尔基体糖基化后将此复合物将此复合物转运转运至细胞膜上，供至细胞膜上，供CD8+T细胞识细胞识别，从而完成抗原提呈的过程。别，从而完成抗原提呈的过程。二、二、MHC-类分子途径类分子途径：内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原) 胞质胞质 被蛋白酶体酶解被蛋白酶体酶解 抗原肽（含抗原肽（含812个个AA） 经经TAP转运至内质网转运至内质网 形成抗原肽形成抗原肽-MHC I类分子复合物类分子复合物 经高尔基体转运至经高尔基体转运至APC表面表面 提呈给提呈给CD8+T细胞识别细胞识别又称为：又称为：MHC分子对抗原的交叉提呈分子对抗原的交叉提呈 外源性抗原外源性抗原 MHC-类分子类分子 内源性抗原内源性抗原 MHC-类分子类分子三、非经典的抗原提呈途径三、非经典的抗原提呈途径 在某些情况下，内源性抗原也能通过在某些情况下，内源性抗原也能通过MHC II类分类分子途径提呈；外源性抗原也能通过子途径提呈；外源性抗原也能通过MHC I类分子途类分子途径提呈。抗原的交叉提呈参与径提呈。抗原的交叉提呈参与机体对病毒、细菌感机体对病毒、细菌感染和大多数肿瘤的免疫应答过程染和大多数