唐华平-非发酵菌的耐药现状及应对策略

1、2021/4/272什么是非发酵菌？什么是非发酵菌？n非发酵菌非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰需氧革兰阴性杆菌阴性杆菌的统称的统称n非发酵菌非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等. 医学综述2002;8:547-548.2021/4/273 常见的非发酵菌有哪些？常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004 假单胞菌属假单胞菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌非发酵菌非发酵菌 不动杆菌属

2、不动杆菌属 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属产碱杆菌属 黄杆菌属黄杆菌属2021/4/274 为何需要高度重视非发酵菌？为何需要高度重视非发酵菌？n分布广泛分布广泛n分离率日益增高分离率日益增高n耐药形势严峻耐药形势严峻2021/4/275 关注之一：非发酵菌分布广泛关注之一：非发酵菌分布广泛n非发酵菌在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物n非发酵菌中的某些细菌还可存在于人体皮肤粘膜表面，构成人体正常菌群的一部分，属于条件致病菌n非发酵菌还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性

3、感染2021/4/2761993-2000年年 上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由23.6%增至增至33.6%* 2005年年 中国中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达45%* 关注之二：非发酵菌分离率日益增高关注之二：非发酵菌分离率日益增高铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌主要非发酵菌主要非发酵菌* Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003;22:444-448. * 汪复等. 中国感染与化疗杂志

4、2006; 6(5): 289-295.2021/4/277耐药率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟阿米卡星环丙沙星汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295. 关注之三：非发酵菌耐药形势严峻关注之三：非发酵菌耐药形势严峻2021/4/278汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.聚焦聚焦2大非发酵菌大非发酵菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌属不动杆菌属2021/4/279 铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.51.0m，长1.53.0m。无芽孢，有单鞭毛。 临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜。贾文祥主编.

5、 医学微生物学. 人民卫生出版社 2005.铜绿假单胞菌和不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌临床最常见的两类非发酵菌临床最常见的两类非发酵菌不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、大小(0.61.0) m(1.01.6) m 的杆状(球杆状)细菌。图中显示的是鲍曼不动杆菌。陈翠珍等. 海洋水产研究 2 0 0 5年8 月第26卷 第4期2021/4/27101999-2001年年2002-2004年年铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌664716大肠杆菌大肠杆菌463698不动杆菌不动杆菌400507克雷伯菌克雷伯菌398403肠杆菌属肠杆菌属288348窄食单胞菌窄食单胞菌1252

6、21不发酵糖菌不发酵糖菌129150变形杆菌等变形杆菌等121105枸橼酸杆菌等枸橼酸杆菌等13491流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌5858粘质沙雷菌等粘质沙雷菌等4144其它菌其它菌11954No.3协和12年鲍曼不动杆菌耐药性变迁。 北京协和医院 徐英春 2006铜绿假单胞菌和不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌在院内革兰阴性菌感染中的分离株数分列第在院内革兰阴性菌感染中的分离株数分列第1、3位位No.12021/4/2711百分比（%）直线：耐头孢他啶的铜绿假单胞菌虚线：耐亚胺培南的铜绿假单胞菌黑色：耐碳青霉烯的不动杆菌灰色：中度耐碳青霉烯的不动杆菌百分比（%）Robert Gaynes et al

7、. CID 2005;41:848-854.Livermore DM The threat from the pink corner Ann Med 2003;35:226-234铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌耐药状况日趋严峻耐药状况日趋严峻2021/4/2712耐药率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟庆大霉素哌拉西林环丙沙星阿米卡星头孢哌酮氨曲南替卡西林/克拉维酸汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林复方新诺明头孢呋辛庆大霉素亚胺培南头孢唑啉头孢

8、吡肟哌拉西林氨苄西林/舒巴坦头孢噻肟哌拉西林/三唑巴坦头孢西丁美罗培南阿米卡星耐药率(%)头孢他啶环丙沙星铜绿假单胞菌和不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌2005年年CHINET显示严峻的耐药现状显示严峻的耐药现状2021/4/2713铜绿假单胞菌和不动杆菌铜绿假单胞菌和不动杆菌严重危及患者生命严重危及患者生命 铜绿假单胞菌感染者的死亡率达铜绿假单胞菌感染者的死亡率达MRSA感染者死亡率的感染者死亡率的2倍以上倍以上2004年北京协和医院泛耐药不动杆菌年北京协和医院泛耐药不动杆菌暴发引起的感染死亡率最高达暴发引起的感染死亡率最高达 40.2% Osmon S, et al. CHEST 2004;

9、125:607616.死亡率30.6%13.5%铜绿假单胞菌组P=0.007n = 148MRSA组n = 49 碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。 协和医院 王辉死亡率n = 33n = 152021/4/2714非发酵菌院内感染形势严峻非发酵菌院内感染形势严峻原因何在？原因何在？2021/4/2715Multi-Drug ResistanceMDR2021/4/2716MDR（多重耐药）（多重耐药） 5/7指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、甙类、碳青

10、霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的利福平）等在内的7类抗生素中的至少类抗生素中的至少5类耐药。类耐药。PDR（泛耐药）（泛耐药） 7/7指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，类抗生素均不同程度耐药，PDR是是MDR中的特殊类型。中的特殊类型。什么是什么是MDR？2021/4/2717 哪些细菌容易发生哪些细菌容易发生MDR？American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Cr

11、it Care Med 2005; 171: 388-416.非发酵菌非发酵菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌属不动杆菌属 产产ESBLs菌菌 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌大肠埃希菌大肠埃希菌MRSA2021/4/2718非发酵菌产生非发酵菌产生MDR的主要的主要诱因诱因Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.抗生素滥用抗生素滥用2021/4/2719碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素是导致是导致不动杆菌不动杆菌发生耐药的危险因素发生耐药的危险因素n巴西的一项病例对照研究分析了巴西的一项病例对照研究分析了MDR不动杆菌的危险因素不动杆菌的危险因素,结

12、结果发现果发现1 ：n发生发生MDR不动杆菌感染的患者不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类使用过碳青霉烯类,与非与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001)n另一项病例对照研究发现另一项病例对照研究发现2：1 Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9.2 Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6.使用过的抗菌使用过的抗菌药物药物病例病例组组(n=30)对照组对照组 (n=31)ORP值值碳青霉烯类碳青霉烯类19316.120.0012021/4/2720Po-Ren

13、 Hsueh, et al. Emerg Infect Dis. 2002 Aug;8(8):827-32.碳青霉烯类抗生素的过度使用碳青霉烯类抗生素的过度使用使使不动杆菌不动杆菌耐药率逐年增多耐药率逐年增多耐药菌的发生率(%)抗生素年使用量(克/1000人天)碳青霉烯类环丙沙星广谱头孢菌素耐亚胺培南不动杆菌泛耐药鲍曼不动杆菌2021/4/2721碳青霉烯类抗生素的过度使用碳青霉烯类抗生素的过度使用同样也使同样也使铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌耐药率逐年增高耐药率逐年增高Po-Ren Hsueh, et al. International Journal of Antimicrobial Agent

14、s 2005;(26):463472.耐药率(%)抗生素年使用量(日界定剂量/1000人天)氨基糖甙类氟喹诺酮类碳青霉烯类内酰胺类/内酰胺酶抑制剂广谱头孢菌素耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯铜绿假单胞菌耐头孢噻肟肺炎克雷伯菌耐环丙沙星大肠杆菌耐头孢噻肟大肠杆菌年2021/4/2722如何应对如何应对MDR非发酵菌相关感染？非发酵菌相关感染？如何遏制如何遏制MDR非发酵菌蔓延趋势？非发酵菌蔓延趋势？碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。 协和医院 王辉 2005年不动杆菌论坛讲稿。合理选择抗感染药物是关键！合理选择抗感染药物是关键！2021/4/2723舒普深，多重机制应对非发酵菌

15、多重耐药舒普深，多重机制应对非发酵菌多重耐药2021/4/2724舒普深应对舒普深应对MDR非发酵菌机制之一：非发酵菌机制之一：有效灭活有效灭活-内酰胺酶内酰胺酶Levin A.S. et al. Clinical Microbiology and Infecious Diseases.2002,8:144-153.1. 1. 头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴舒巴坦通过细胞外膜坦通过细胞外膜2.2. 舒巴坦灭舒巴坦灭活活b b-内酰胺酶内酰胺酶3. 头孢哌酮与头孢哌酮与青霉素结合蛋青霉素结合蛋白结合，发挥白结合，发挥抗菌作用抗菌作用2021/4/2725头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌外膜三种孔蛋白，

16、因此具有更高通透性头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌外膜三种孔蛋白，因此具有更高通透性Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.舒普深应对舒普深应对MDR非发酵菌机制之二：非发酵菌机制之二：快速通过孔蛋白快速通过孔蛋白2021/4/2726舒巴坦有效抑制铜绿假单胞菌外排泵舒巴坦有效抑制铜绿假单胞菌外排泵Nakae T, et al. Microbiol Immunol 2000;44(12):997-1001.舒普深应对舒普深应对MDR非发酵菌机制之三：非发酵菌机制之三：有效抑制外排

17、有效抑制外排2021/4/2727头孢哌酮联合舒巴坦头孢哌酮联合舒巴坦 对对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌的不动杆菌菌株表现出抗菌协同协同作用作用 对对39%的不动杆菌菌株表现出抗菌的不动杆菌菌株表现出抗菌相加相加作用作用Jones RN, et al. Journal of Clinical Microbiology 1987; 25(9):1725-1729.2021/4/2728*头孢哌酮/舒巴坦 0.5g/0.5g头孢哌酮/舒巴坦 25mg/kg/25mg/kg舒普深应对舒普深应对MDR非发酵菌机制之五：非发酵菌机制之五：在多种组织、体液中分布良好在多种组织、体液中分布良好2021/4

18、/2729舒普深，应对非发酵菌感染的明智之选舒普深，应对非发酵菌感染的明智之选2021/4/2730头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦体外抗菌活性更强体外抗菌活性更强头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦对常见舒巴坦对常见G-菌菌MIC90低于其它酶抑制剂复合制剂低于其它酶抑制剂复合制剂王辉王辉,陈民钧陈民钧.1994-2001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁.中华医学杂志中华医学杂志.2003;83(5):385-390.王辉王辉,陈民钧陈民钧.中国重症监护病房革兰阴性菌耐药性连续中国重症监护病房革兰阴性菌耐药性连续7年监测研究年监测研究.中华医学杂志中华医学杂

19、志.2003;83(5):375-381. 大肠埃希菌大肠埃希菌(n=360)肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(n=256)费劳地枸费劳地枸橼酸杆菌橼酸杆菌(n=36)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌属不动杆菌属MIC90(mg/L)04080120160300500700头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸以上数据来自以上数据来自2001年中国重症监护病房（年中国重症监护病房（ICU）革兰阴性菌耐药性（中国医院内病原菌耐药监测项目）。采用）革兰阴性菌耐药性（中国医院内病原菌耐药监测项目）。采用Etest法。法。2021/4/2731头孢哌

20、酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 -对不动杆菌的体外抗菌活性更强对不动杆菌的体外抗菌活性更强Ling TK, Ying CM, Lee CC, et al. Comparison of antimicrobial resistance of Acinetobacter baumannii clinical isolates from Shanghai and Hong Kong. Med Princ Pract. 2005 Sep-Oct;14(5):338-41. 8.65.470.918.974.924.369.113.5上海上海(n=175)香港香港(n=37)R（）（）2021/4/2732头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 -对产对产ESBL细菌的体外抗菌活性更强细菌的体外抗菌活性更强L. Strachounski, I. Edelstein, A. Narezkina, et