阿伐那非合成

1、田边三菱制药原研的世界专利第W0200183460号,第 WO200119802号和美国专利第 US6656935号下载此专利,报道了阿伐那非 及其类似物的制备方法.该方法是通过以甲硫基月尿和乙氧次甲基丙二酸二乙酯环合得到4-羟基-2-甲硫基喀咤-5-竣酸乙酯；经三氯氧磷氯化得到 4-氯-2-甲硫基喀咤-5-竣酸乙酯；取代反响后得到4-3-氯-4-甲氧基芳胺基-2_甲硫基喀咤-5-竣酸乙酯；用过氧苯甲酸氧化得到4-3-氯-4-甲氧基芳胺基-2-甲磺酰基喀咤-5-竣酸乙酯,亲核加成反响后生成4-3-氯-4-甲氧基茉基氨基-2-2-羟甲基-1-口比咯烷基密咤-5-竣酸乙酯；水解后酰化反响制得阿伐那

2、非 Avanafil .1)NaOH, H2O, DM SO 2)EDCI, HOBt, DMFQoh合成路线根据互联网资料朝而成Yaopha Stendraf Spedra, Zepeed (7Avanafil (阿伐SB非,7/S十7 Avanafil (阿伐SB非,PDE5 InhibitorErectile DysfunctionApproved in US: 2021Vivusf Auxilium Pharma勃起功能障碍治疗药物阿硼阳E制备阿伐那非(Stendra,Avanafil)的具体实施方式N-(3-氯-4-甲氧基茉基)胞喀咤于三口瓶中加 入胞口咤(2.22g, 20mmol

3、)、三乙胺(2.0g , 20mmol) 碘化钾(0.2g,I % eq)和无水乙醇50mL,升温至50-55 C,搅拌至体系溶解均一.缓慢滴加 3_氯-4-甲氧基茉澳(III) (5.60g,24mol)至反响液中.升温至 80C,继续反响3小时,TLC检测反响结束.降至室温,过滤除去三乙胺氢澳酸盐.滤液用盐酸 调节PH至4-5.减压回收乙醇,剩余物用乙酸乙酯重结晶,得到类白色固体N-(3-氯-4-甲氧基茉基)胞喀咤4.78g,收率90.2%.6-(3-氯-4-甲氧基芳胺基)-1, 2-二氢喀咤-2-酮-5-(N-2-喀咤基甲基)甲酰胺于微波反响器中参加 N-(3-氯-4-甲氧基茉基)胞喀咤

4、(2.56g, 10 mmol)、碘(3.04g, 12mmol)和2.0M氢氧化钠溶液50mL, 300W微波辐射5分钟,冷却至室温, 有白色固体析出.过滤、枯燥后,参加乙二醇二甲醛50mL溶解并转移至三口反响瓶中.参加四水合醋酸馍(25mg,0.lmmol)、三(2,4-二叔丁基)苯氧基磷(64mg,0.lmmol)、甲醇钠(1.08g,20mmol)和N-(2-甲基喀咤)甲酰胺(IV) (4.llg , 30mmol),氮气保护下,参加升温至110 c 搅拌反响10小时,TLC检测反响结束.将反响液倾至50mL饱和氯化钱溶液中,用乙酸乙酯萃取三次.合并有机相,无水硫酸镁枯燥,减压回收溶剂

5、,剩余物用丙酮重结晶得白色固体6-(3-氯-4-甲氧基芳胺基)-1, 2-二氢喀咤-2-酮-5-(N-2-喀咤基甲基)甲酰胺3.35g,收率为83.8% . 阿伐那非(Stendra,Avanafil)氮气保护下,于三口瓶中参加6-(3-氯-4-甲氧基芳胺基)-1, 2_二氢喀咤-2-酮-5-(N-2-喀咤基甲基)甲酰胺(2.0g, 5mmol)、苯并三氮陛-1-基氧基三(二甲基氨基)磷金戴六氟磷酸盐(BOP) (3.31g, 7.5mmol)和乙睛25mL.搅拌下,滴加1,8-二氮杂双环5.4.0八一 -7-烯(DBU) (1.15g , 7.5mmol),滴毕,室温反响12小时.升温至60

6、,继续反响12小时.减压蒸储除去溶剂,参加乙酸乙酯50mL溶解,并用2M氢氧化钠10mL洗涤.分出有机相,枯燥,减压浓缩.剩余物用50mL四氢吠喃溶解,参加S-羟甲基口比咯烷(0.61g, 6mmol)和氢化钠(0.16g, 6mmol),升温至65 C,搅拌反响5小时,TLC监测反响结束.用饱和食盐水淬灭反应,分出有机相,枯燥,减压蒸储回收溶剂.所得固体用甲醇重结晶得白色固体阿伐那非1.96g,收率为81.3%o北京澳合药物研究院,北京四环制药和吉林德通医药科技的专利第202110075978号(申请公布号：CN103833736A ,下载次专利)报道了阿伐那非的制备方法.其特征在于,将4-

7、 (3-氯-4-甲氧基茉基氨基)-5-乙氧基玻基-2-甲硫基喀咤依次进行水解、缩合、氧化、取代反响,制得阿伐那非(Avanafil).该方法具有操作简便、产品质量易于限制、反响收率高、产品纯度高、本钱.nh2合幽线根据互联网姿料整理而成Yaopha Stendra, Spedra, ZepeedAvanafil 阿伐S阳匚PDE5 InhibitorErectile DysfunctionApproved in US: 2021Vivus, Auxilium PharmaSil讨小虑 3*22;恤丽*3口我制备阿伐那非Stendra,Avanafil的具体实施方式中间体YP-1的制备：将4-

8、3-氯-4-甲氧基茉基氨基-5-乙氧基玻基-2-甲硫基喀咤5g溶于乙醇15ml中,参加纯化水5ml和氢氧化钠1.1g,回流搅 拌I小 时；TLC监测至原料消失后,减压浓缩乙醇至干,用浓盐酸调节PH6-7,析出固体后抽滤,收集固体枯燥,制得中间体YP-14.2g,收率90% ;中间体YP-2的制备：室温下,将4-3-氯-4-甲氧基茉基氨基-5-竣基-2-甲硫基喀咤4.0g,2-氨基甲基喀咤2.2g, EDCI 2.8g和N-羟基苯并三氮陛1.9g参加 到DMF40 mL中,揽祥10小时；TLC检测至反响完毕后,将反响液倒入水中,用乙酸乙酯卒取,合并有机相,依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗漆,

9、无水硫酸钠 枯燥后,过滤,滤液减压浓缩,残留物重结晶后,制得中间体YP-24.3g,收率85% ;中间体YP-3的制备：0C下,在4-3-氯-4-甲氧基茉基氨基-5-N-2-喀咤基甲基氨基甲酰基-2-甲硫基喀咤4g的二氯甲烷50ml溶液中参加间氯过氧苯甲 酸2.5g,搅拌2小时；反响液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗漆后,无水硫酸钠枯燥,过滤,减压浓缩 反响液后,制得中间体 YP-33.8g,收率92%阿伐那非的制备：0C下,将4-3-氯-4-甲氧基茉基氨基-5-N-2-喀咤基甲基氨基甲酰基-2-甲基亚磺酰基喀咤3g和三乙胺0.8g溶于THF 40mL中,加 入L-脯氨醇0.8g;室温搅拌2小

10、时,TLC监测至反响结束；减压浓缩反响液,参加乙酸乙酯和水,分层,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠枯燥后,过滤,滤液减压浓缩,浓缩物经甲醇重结晶,制得白色粉末阿伐那非2.9g,收率91%.商品名：Stendra 美国,Spedra欧盟,Zepeed韩国 通用名：Avanafil 别名:TA 1790 中文名：阿伐那非英文化学名：4-3-chloro-4-methoxybenzylamino-2-2S-2- hydroxymethylpyrrolidin-1-yl-N-pyrimidin-2-ylmethylpyrimidine-5-carboxamide 中文化学名:4-3-氯-4-甲氧基茉

11、基氨基-2-2-羟甲基-1-口比咯烷基卜N-2-喀咤基甲基-5-喀咤甲磺酰胺 CAS 登录号:330784-47-9 适应症：勃起功能障碍ED作用机制：5型磷酸二酯酶抑制剂批准时间：2021年4月27日美国进口药品注册标准：暂无进口药品注册证号：暂无美国专利号：US6656935 从yaopha 下载次专利,US7501409 专利有效期：2021年9月 13 日US6656935, 2023 年5月 5日US7501409 药物公司：VIVUS制药公司,Auxilium制药公司来源:创造公布一种 阿伐那非 的制备方法.申请公布号：CN103833736A 从yaopha 下载次专利.申请公布

12、日：2021.06.04.申请号：2021100759784.申请日： 2021.03.04.申请人：北京澳合药物研究院 ；北京四环 制药；吉林德通医药科技创造人：程晓峰；马良；张威;王龙；霍彩霞；黄晓霞；张洋.地址：100043北京市石景山区古城西街 33号笛浩生物创新基地 A座三层摘要：本创造涉及一种阿伐那非的制备方法,其特征在于,将 4- 3-氯-4-甲氧基茉基氨基-5-乙氧基玻基-2-甲硫基喀咤依次进行水解、缩合、氧化、取 代反响,制得阿伐那非.该方法具有操作简便、产品质量易于限制、反响收率高、产品纯度高、本钱低、适合工业化生产等优点.Cheng, Xiaofeng; Ma, Lian

13、g; Zhang, Wei; Wang, Long; Huo, Caixia; Huang, Xiaoxia; Zhang, Yang.Method for preparing avanafil. Faming Zhuanli Shenqing 2021, CN103833736 A 20210604.创造公布一种阿伐那非的精制工艺.申请公布号：CN103819460A.申请公布日：2021.05.28.申请号：2021100994248.申请 日：2021.03.18.申请人：南京正科制药.创造人：徐卓业；祁艳.地址：210038江苏省南京市经济技术开发区新港大道惠美路3号摘要：本创造公开了

14、一种阿伐那非的精制工艺,该工艺可有效去除阿伐那非酸及相关杂质,精制后的阿伐那非可达99.9%以上.Xu, Zhuoye; Qi, Yan.Process for refining avanafil for treating erectile dysfunction.Faming Zhuanli Shenqing 2021, CN103819460 A download pdf file from yaopha 20210528.Li, Zhiqiang; Wang, Shenyong; Wang, Xiaojun; Hu, Juankai.Avanafil intermediate A, av

15、anafil intermediate B and method for synthesizing avanafil intermediate A, avanafil intermediate B and avanafil. Faming Zhuanli Shenqing 2021, CN103483323 A 20210101.Su, Xianbin; Guo, Jiasai; Jin, Kaijun; Dong, Haijun.Solid phase preparation method of avanafil applied in treatment of male erectile d

16、ysfunction.Faming Zhuanli Shenqing 2021, CN103435599 A 20211211.Xu, Xuenong.Method for preparing Avanafil .Faming Zhuanli Shenqing 2021, CN103265534 A 20210828.创造授权阿伐那非的制备方法.授权公告号：CN103265534B 从yaopha 下载次专利.授权公告日：2021.07.23.申请号：2021101958545.申请日：2021.05.23.专利权人：苏州明锐医药科技；许学农.创造人：许学农.地址：215000江苏省苏州市工业

17、园区联丰商业广场1幢1305室专利代理机构：苏州慧通知识产权代理事务所摘要：本创造揭示了一种阿伐那非Avanafil , I的制备方法,其以胞喀咤Cytosine为起始原料,依次通过与侧链3-氯-4-甲氧基茉卤素III、N-2-甲基喀咤甲酰胺IV和S-羟甲基口比咯烷II进行取代、卤代加成以及缩合反响,即可得到目标产物阿伐那非I.该制备方 法原料易得、工艺简洁、经济环保,适合工业化放大的要求.Xu, Xuenong.Method for preparing avanafil.Faming Zhuanli Shenqing (2021), CN103254180 A 20210821.发 明授权一

18、种阿伐那非 的 制备方法.授权公告号：CN103254180B.授权公告日：2021.07.23.申请号：2021101961073.申请 日：2021.05.23.专利权人:苏州明锐医药科技；许学农.创造人：许学农.地址：215000江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室.专利代理机构：苏州慧通知识产权代理事务所摘要：本创造揭示了一种阿伐那非(Avanafil , I)的制备方法,包括如下步骤：6-氨基-1, 2-二氢口咤-2-酮-5-竣酸乙酯(XII)和3-氯-4-甲氧基茉氯(XIII)发生取代反响,生成6-(3-氯-4-甲氧基芳胺基)-1, 2-二氢喀咤-2-酮-5-竣酸乙酯(I

19、XV);化合物(IXV)与S-羟甲基口比咯烷(II)缩合生成4-(3-氯-4-甲氧基茉基)氨 基-2-2-(羟甲基)-1-口比咯烷基密咤-5-竣酸乙酯(XI);该化合物(XI)经过水解并与侧链2-甲胺基喀咤(IV)发生酰化反响制得阿伐那非(I).该制备方法工艺简洁、经济和环保,适合工业化放大的要求.Xu, Xuenong.Method for preparing avanafil.Faming Zhuanli Shenqing (2021), CN103254179 A 20210821.Sugimoto, Masaaki; Kitaoka, Kenichi; Saito, Yasunori;

20、 Uemura, Katsuji.Orally rapidly disintegrating tablet, and process for producing same.PCT Int. Appl. (2021), WO2021061846 A1 20210603.Koichiro Yamada, Kenji Matsuki, Kenji Omori, Kohei Kikkawa. A tablet has an acid, with reduced solubility in the neutral and alkaline regions, is used for treatingsex

21、ual disorders erectile dysfunction. US patent number: US7501409 B2 (download pdf file from yaopha ),Also published as:CA2420461A1, CA2420461C, EP1316316A1, EP1316316A4, EP1316316B1, US20030195220, WO2002021058A1,Publication date:Mar 10, 2021.Original Assignee:Mitsubishi Tanabe Pharma CorporationSern

22、o, Peter; Haning, Helmut; Reetz, Frank.Intravenous formulations of PDE-5 inhibitors.PCT Int. Appl. (2006), WO2006074872 A1 20060720.Yamada, Koichiro; Matsuki, Kenji; Omori, Kenji; Kikkawa, Kohei.Preparation of heterocyclic compounds as selective phosphodiesterase V inhibitors.U.S. Pat. Appl. Publ. (

23、2004), US20040142930 A1 20040722.Place, Virgil A.; Wilson, Leland F.; Doherty, Paul C.; Hanamoto, Mark S.; Spivack, Alfred P.; Gesundheit, Neil; Bennett, Sean R.; Doherty, Jane.Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors.U.S. Pat. Appl. Publ. (2004), US20040014761 A1 200

24、40122.Koichiro Yamada, Kenji Matsuki, Kenji Omori, Kohei Kikkawa. Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds. US patent number: US6656935 B2 (download pdf file from yaopha ),Also published as:CA2383466A1, CA2383466C, CN1374953A, CN102584799A, DE60034239D1, DE60034239T2, EP1219609A1, EP1219609A4, EP1219609B1, US6797709, US20030032647