心血管药物的药物相互作用与CYP的关系

1、心血管药物的药物相互作心血管药物的药物相互作用与用与CYP450CYP450的关系的关系临床困惑：药物相互作用临床困惑：药物相互作用 联合用药观念的广泛接受与实践：联合降压、降糖等。 专科医生对非本专业药物的特性了解不深入。 社会老龄化。患者同时罹患多种疾病，服用3种以上药物非常常见。药物相互作用倍受关注药物相互作用倍受关注 Manchon追踪了639位老年住院患者，药物相互作用发生率37。 在19801998年的近20年里，FDA将其批准的13种新药从市上撤出。其中5种与代谢性DDI相关(特非那丁，阿司咪唑，西沙比利，米贝拉地尔，西立伐他汀）。 在研发新药阶段即开始药物相互作用研究。欧盟及美

2、国均先后提出相应的指南、草案，使药物相互作用研究工作标准化。药物相互作用（药物相互作用（Drug-Drug Interaction DDI)的定义的定义 某种药物与其它药物或物质同时或先后使用，这些药物之间或药物与其它物质之间相互影响，使药物的药效或药动学情况发生变化，导致药物疗效及药物毒副作用发生改变（增加或减少）。药物相互作用的种类药物相互作用的种类理化相互作用药效学相互作用药动学相互作用：可发生在吸收、分布、代谢、代谢、排泄四个阶段。其中代谢性药物相互作用(Metabolism-Based drug-drug interactions)发生率最高，占药动学相互作用的40。药物代谢药物代谢

3、第1相反应：即生物转化（biotransformation)。包括氧化，还原、水解等反应。药物分子上引入某些极性基团，增加其水溶性。细胞色素450酶系在其中发挥重要作用。第2相反应：即结合反应（conjugation)。在第1相反应中引入的极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸等结合形成水溶性复合物，从尿、胆汁排出。细胞色素细胞色素450450酶系酶系 细胞色素P450酶系（CYP450)叫混和功能氧化酶，是参予肝脏生物转化(第1相反应)的最主要的酶系。又叫肝药酶，单加氧酶。90以上的药物经其代谢。 主要位于肝脏微粒体上 功能：此酶系统的基本作用是从辅酶II及细胞色素b5获得两个H+，另外接受一个氧分子，

4、其中一个氧原子使药物羟化，另一个氧原子与两个H+结合成水。人类细胞色素人类细胞色素P450P450家族家族 细胞色素P450的命名：CYP族/亚族/亚型，CYP3A4 目前已证实人的CYP450家族（18个基因家族，42个亚家族）:CYP15、7、8、11、17、19、21、24、26、27、39、46、51 98%药物氧化归功于7种CYP450酶：1A2,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1,3A4。 与心血管药物代谢有关的CYP450酶主要有5种： 1A2,2C9,2C19,2D6,3A4。药酶活性的调节药酶活性的调节 药酶诱导剂 药酶抑制剂病例病例1 1（葡萄柚与调脂药）（葡萄柚与调

5、脂药） 患者，女，88岁 双下肢肌痛，肌无力3天入院。既往有2DM 4年，高血压40余年。目前服用拜糖平、代文、拜新同、辛伐他汀（已半年）。近半月每天进食西柚12个。 入院检查：BMI 18kg/m2 BP126/80mmHg EKG:ST-T变化。CK 6807IU/L,MYO 3014.6ng/ml,TNI 0.03ng/ml.肾功能正常。 肌酶升高的原因为辛伐他汀所致药物性肌病。 可能机制：辛伐他汀主要经过CYP3A4代谢。葡萄柚汁中的呋喃香豆素衍生物是CYP3A4不可逆的强抑制剂。两者合用导致辛伐他汀代谢障碍，血药浓度升高。心血管药物的药物相互作用与心血管药物的药物相互作用与CYP45

6、0CYP450的关系的关系 各种心血管药物主要通过哪种CYP450代谢途径？ 哪些是药酶诱导剂/药酶抑制剂?心血管药物主要心血管药物主要CYP450CYP450代谢途径代谢途径 抗心律失常药： 奎尼丁3A4底物，2D6抑制剂 美西律-1A2,2D6底物，1A2抑制剂 心律平-1A2，2D6底物,2D6，3A4抑制剂 胺碘酮-3A4,2C9底物，5种酶(3A4,2D6,2C19,2C9,1A2)广谱抑制 决奈达隆-3A4,2D6底物 调脂药： 阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀-3A4底物 氟伐他汀-2C9底物，2C9抑制剂 普伐他汀、瑞苏伐他汀-水溶性仅少量经CYP450代谢。 非诺贝特，吉非罗齐

7、-3A4底物 伊折麦布-不经CYP450代谢心血管药物主要心血管药物主要CYP450CYP450代谢途径代谢途径 ACEI/ARB：ACEI类除卡托普利，赖诺普利外，其它药均为需肝脏进行生物转化的前体药，但与其它药发生由CYP450介导的相互作用少。氯沙坦、伊贝沙坦、坎地沙坦-2C9缬沙坦、替米沙坦不经过CYP450代谢 受体阻断剂：美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛-2D6底物 普奈洛尔-2D6,1A2,2C19底物,1A2,2D6,3A4抑制剂 索他洛尔、阿替洛尔不经过CYP450代谢心血管药物主要心血管药物主要CYP450CYP450代谢途径代谢途径 CCB： 硝苯地平、非洛地平、氨氯地平、尼

8、群地平、维拉帕米、地尔硫卓-3A4底物 硝苯地平、维拉帕米1A2,2C9底物 硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓-3A4抑制剂 抗凝药： 华法令-2C9,3A4,2C19,1A2底物 抗血小板药： 氯吡格雷-3A4底物(经肝酶转化为活性药） 阿斯匹林-3A4底物 西洛他唑-3A4,2C9，2D6底物心血管药物主要心血管药物主要CYP450CYP450代谢途径代谢途径利尿剂：托拉噻米-2C9底物 硝酸酯类药物：多不经CYP450代谢，药物相互作用主要发生再药效学方面。地高辛：不经CYP450代谢，但经地高辛跨膜转运体P-糖蛋白代谢，有药物相互作用(红霉素） 药酶抑制剂药酶抑制剂 多酶抑制剂：胺碘酮SS

9、RI抗抑郁药(舍曲林,帕罗西汀,氟西汀,氟伏沙明，1A2主要是氟伏沙明),西咪替丁（除了2C19) 强3A4抑制剂：咪唑类抗真菌药（氟康唑，酮康唑，伊曲康唑），大环内酯类抗生素，抗病毒药（茚地那韦，利托那韦），葡萄柚汁，奥美拉唑 强2D6抑制剂：奎尼丁，心律平 2C9抑制剂：氯霉素，氟伐他汀，安替比林，保泰松 1A2抑制剂：喹诺酮类，氟伏沙明CYP3A4的底物及抑制剂 底物 抑制剂3A4大环内酯类抗真菌药抗病毒药葡萄柚汁奥美拉唑CCB可达龙，西咪替丁SSRICCB调脂药抗心律失常药（奎尼丁，可达龙，心律平）氯吡格雷CYP2D6的底物及抑制剂 底物 抑制剂2D6奎尼丁心律平可达龙，西咪替丁SSR

10、I受体阻滞剂抗心律失常药（心律平，慢心律）CYP2C9的底物及抑制剂 底物 抑制剂2C9氯霉素氟伐他汀安替米林保泰松可达龙，西咪替丁SSRI氯沙坦氟伐他汀华发令可达龙CYP1A2的底物及抑制剂 底物 抑制剂1A2喹诺酮类可达龙，西咪替丁SSRI抗心律失常药（心律平，慢心律）普奈洛尔维拉帕米硝苯地平病例病例2 2：降压药与抗抑郁药：降压药与抗抑郁药 患者，男 79岁。因气急，气短加重，下肢浮肿，尿少1个月于4月6日入院。1年半前曾因阵发性AF/Af及心跳长间歇而安装起搏器。后长期服用用心律平150mg tid及康可2.5mg QD至入院时。入院时血压110/60125/70mmg,心率6070bpm,阵发房颤。 由于患者处抑郁状态，于4.9起加用左洛复50mg/日，4.28加量至100mg/日。5.95.11血压降至84/50mg,后停用Concor及左洛复，血压渐趋稳定。出院前已恢复应用心律平及康可。 康可（比索洛尔）主要经过2D代谢。 左洛复（舍曲林）为2D6的抑制剂。什么情况下要考虑药物相互作用？什么情况下要考虑药物相互作用？ 出现不可解释的副