老年急性髓系白血病患者的新型治疗策略要点2021

1、老年急性髓系白血病患者的新型治疗策略要点2021初诊AML患者的中位年龄为68岁（大部分65岁），人口逐渐老龄化以及老年白血病患者发病率增加，为改善这一不断增长的高危人群的预后，安全有效治疗方法的探索成为关注的焦点。近年来，AML 治疗进展迅速，与单独应用去甲基化药物（HMA ）相比，BCL-2 抑制剂维奈克拉联合HMA 使新诊断AML 患者的缓解率和总生存（OS）率显著提高。FLT3、IDH1和IDH2小分子抑制剂的开发为基因组定义的患者亚群提供了安全有效的治疗方法。此外，新的口服生物可利用药物维持疗法也已被证明可延长缓解持续时间并提供生存获益。以这些新药为基础的联合方案和新药的研发正在积极

2、探索中。01 维奈克拉联合方案维奈克拉是一种高选择性的口服BCL-2 抑制剂， 与阿扎胞苷（ AZA ） 联用显示出显著的抗白血病活性。随机III 期 VIALE-A 研究证实了维奈克拉联合AZA （与单独使用 AZA相比）的生存获益。在 431例年龄75岁或unfit 患者中，维奈克拉联合AZA 组与单独使用AZA 组患者的CR/CRi率分别为66% 和 28%（ P0.001 ） ， 中位 OS 分别为 14.7 个月和 9.6 个月（ HR 0.66 0.52-0.85 ； P0.001 ） 。但是，根据随机研究的结果，AZA联合维奈克拉限于）75岁的患者和unfit患者，对于60-75

3、岁的患者仍有未满足的需求，这部分患者可能不是强化化疗的理想人选，可能会受益于低强度、高效的维奈克拉联合方案。低强度双核昔类似物联合方案克拉屈滨+低剂量阿糖胞昔（LDAC）交替AZA 在新诊断且中位年龄为69 岁的患者中显示出高CR 率和持久的OS。在对 248 例新诊断且中位年龄为69 岁的 AML 患者进行的一项长期随访中，双核苷类似物联合方案（无维奈克拉）的CR/CRi 率为 66% ，中位OS 为 12.5 个月。 一项正在进行的II 期临床试验中，维奈克拉联合克拉屈滨 +LDAC 交替 AZA 使用的 CR/CRi 率为 93% ，微小残留病（MRD ）阴性率为 84% ，早期死亡率较

4、低，中位OS 未达到，期待其更出色的长期结果。02 新型药物联合方案NPM1 和 IDH 突变的患者经AZA+ 维奈克拉治疗后疗效较好。而 FLT3 或TP53突变的患者缓解持续时间短，预后较差。评估FLT3抑制齐U gilteritinib联合 AZA 治疗 AML 患者的 LACEWING 研究并未证明生存获益，目前正在研究将FLT3 抑制剂和维奈克拉和AZA 联合使用治疗FLT3 突变的老年AML 患者， 通过对 AZA+ 维奈克拉+gilteritinib 三联方案的观察，发现其早期安全性和疗效较好。另外，针对TP53 突变 AML 患者的新联合方案也正在研究中。在新诊断的TP53 突

5、变 MDS 患者中，新型小分子抑制剂APR-246 （ eprenetapopt ）与 AZA 联合使用并未显示出生存优势，一项评估 APR-246 联合 AZA 和维奈克拉方案疗效的研究正在进行中。治疗性单克隆抗体也被用于联合治疗方案，Magrolimab 是一种抗CD47的单克隆抗体，可破坏其与巨噬细胞SIRPa的相互作用，并作为巨噬细胞检查点抑制剂发挥作用。基于其影响免疫细胞死亡的机制，Magrolimab的抗白血病活性可能与TP53 通路无关。研究者正在进行Magrolimab 联合方案治疗不良风险（包括TP53 突变） AML 患者的相关研究，针对突变IDH1 和 IDH2 酶的抑制

6、剂已被证明具有良好的耐受性，并被批准单药作为 AML 的治疗方案，与 AZA 或 AZA+ 维奈克拉或强化化疗联用报告了有希望的结果。03 维持治疗老年患者缓解后治疗以降低复发风险是一种重要需求，随机III 期QUAZAR AML-001 研究表明，与安慰剂相比，CC-486 （一种 AZA 口服制剂， 在 28 天周期中给药14 天） 在缓解后治疗中具有生存获益，在 472例年龄）55岁的首次缓解患者中，CC-486的中位OS为24.7个月，而安慰剂组的中位OS 为 14.8 个月（ P0.001 ） 。亚组分析证实了跨亚组患者的获益，其中）65岁老年患者和未接受巩固治疗的患者受益最大。将低剂量口服 HMA 与新型小分子药物（包括维奈克拉、FLT3 抑制剂和IDH 抑制剂）联合的