仿制药原料研发流程

1、仿制原料药研发流程序 号研发阶段研发内容重点关注1研发前准备确定药品注册分 类,制定申报策略文献与专利查询查找可参照的文献资料如原研约品 说明书、专利、药典、公开发表的论 义市场信息、向品种开发及申报情况、 竞争对手分析等,为研究提供帮助.风险评估详细分析原研药品结构,推断其根本 物理化学性质,确认其化合物生产来 源合成或发酵,确认其工业生产可 行性,对风险进行评估：专利躲避风 险、生产平安风险、稳定性风险、工 艺放大风险.质量分析方法的建立在原研药品进口注册标准、国内外药 典标准、新药转正标准的根底上,拟 定初步的质量分析方法,如无参考需 自行研究.硬件设施确实认确认实验和检验所需的仪器是否

2、到 位,是否需要购置.尽量与已有生广 设施相匹配.2原料药制备小试、 中试工艺摸索购进对照药品购货发票菌种,2开发及确认1 .产生菌的筛选：包括菌株的挑 选,目标样品制备,抗菌活性筛 选,紫外及液质检测,样品积累 及核磁结构确认.2 .产生菌菌种鉴定：包括出发菌株 鉴定和生产菌种鉴定.3 .产生菌菌种选育：包括菌种诱变 选育,菌种固体培养工艺优化, 菌种摇瓶培养工艺优化,发酵培 养条件优化,菌种稳定It考察, 生产菌种的制备及保藏.发酵工2的开发确认1 .小试和中试的设备确认：根据摇 瓶或小试发酵情况确定设备需求2 .发酵工2设计：温度、罐压、搅拌、空气流量、PH限制、接种方 式、接种量、周期

3、、补料上23 .发酵工艺调整：小试工艺中出现 的波动,在中试发酵时进行调整 小差一 > b i=r o提炼工2的开发确认1 .根据该药的物化性质确认其提取 制备方式.2 .提炼工艺的探索：参照文献资料,进行过滤工艺、树脂吸附解析工 艺、萃取工艺、结晶工艺、枯燥 工艺的探索.3. 根据上述小试结果设计合理的工 艺路线并确认其效果.小试工2确认根据小试实验结果,初步确定工艺路 线和关键工2限制点,在后续中试研 究过程中进行验证合成工2的开发确认1 .设计工艺路线确认所需的仪器设 备及原材料.2 .工艺探索：进行反响条件摸索、 及提取、结晶、过滤、枯燥等后 处理操作条件的探索,根据小试 实验结

4、果,确定小试工2路线和 工2参数；并进行结构确认.3 .工幺确定后,初步建立起始原料 的质量标准、中间体的质控标准 及原料药的标准草案.4 .继续优化和完善小试工2条件, 并确定可行的中试放大条件和设 备.制备试验样品,工艺基 本性能评价根据原料药的特点,选择影响稳定性 的条件、影响制剂质量或药理的条件, 进行原料与制剂的根本性能考察.如 果考察不合格的源头是原料的性状或 纯度,那么需重新设计原料工艺路线.购进直接接触药品的包 装材料或容器初步选定包装材料或容器1 .供给商资质2 .包材证或受理通知单指再注 册阶段3 .报告书、质量标准4启检报告书对照药品的质量研究与 初步方法学摸索对原研约品

5、进行全面质量分析,包括 性状、pH、澄清度与颜色、杂质谱分 析等,掌握原研约情况.对试验样品 进行初步方法学的摸索3中试工艺验证制备中试样品与生产 单位共同完成对确定的发酵提取生产工艺进行中试 放大验证,考察其工艺重现性,一般 情况下至少连续生产 3批,规模不少 于将来生产规模的 1/10,并对所制备 的样品进行根本性能评价.中试验证样品影响因素 试验、包材的相容性试 验1 .考察样品稳定性2 .选择适宜的包材尽量选用已有包 材检测方法学研究确定各个工程的检测方法,并进行方 法学研究,制定中间体标准,初步建 立原料质量标准草案,在生产开始前 完成.中试评估1,中试工艺合理,具备生产放大可 行性

6、；2.有关物质、澄清度与颜色、澄明 度、稳定性等关键指标应到达原 研约品同等水平；3,稳定性不比原研约品差；4,质量标准草案根本完善,能对产 品质量进行合理限制；5,确定中试设备与工艺匹配.上2确定确定中试工艺,完成生产放大草 案4生产工艺验证如 上2简单也可与中 试工艺验证合并 原辅材料购置及检验应与中试所用原辅材料相同,达 到所制定的内控标准.生产工艺验证方策1 .与车间工艺及质量人员共同拟定 生产工艺验证方案,各方签字盖 章确认,商定生产时间.2 .车间制定完成 SOP及工2规程.3 .生产工艺产前培训在生产工艺验证前,应对相关人员进 行培训,并填写培训记录.生产工艺放大研究1.对生产工

7、艺参数进行优化； 2,确定生产上2.生产工艺验证完成连续3批以上工艺验证,各项指 标到达验证方案设定的目标,车间出 具验证报告及批生产记录,各方签字 盖阜确认.5全面质量研究及初 步建立质里标准全面质量研究根据药典通那么项下的有美要求,参照 药审中央相关指导原那么,对生产样品 进行全面质量研究,井与原研上市品 进行全面质量比照,各项关键质量指 标应到达原研约品同等水平以上.初步建立质量标准初步建立不低于原研标准的质量标准6生产评估评估标准1,质量标准初步完善,能够限制药 品质量；2,质量不低于原研对照药品；3,工2参数合理,能够稳定的进行 生产放大.7稳定性试验加速稳定,性考察对3批生产样品及原研上市品进行加 速及长期稳定性考察,稳定性不应比 原研药品差；预测和制定有效期,并长期稳定,性考察为包材的选择进一步提供依据.8药理试验药理试验根据申报类别确定所需试验9质量标准的完善及确认确定质量标准根据稳定性研究结果及质量部门的复 核结果,最终确定质量标准10撰写注册申报资料撰写注册申报资料根据CTD格式撰写相关申报资料整理生产工艺文