HER阳性乳腺癌靶向治疗研究进展

1、HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一，全世界每年约有 135万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死 于乳腺癌1,近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上 升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 阳性。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期 短2-3 o HER2是表皮生长因子受体家族(EGFR/HER1,HER2, HER3, HER4)中4成员之一，具有酪氨酸激酶活 性，通过激活下游 PI3K/Akt和Ras/Raf/Mek/MAPK

2、信号通 路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以 HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来由现的有效的治疗途 径，本文予以综述如下。1单克隆抗体1.1 曲妥珠单抗曲妥珠单克隆抗体 (Trastuzumab )是人源化的重组 抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和 5% 来自鼠的IgG抗 体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜 HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为 针对HER-2靶点设计的首个分子

3、靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时 代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理 局 (Food and Drug Administration , FDA) 批准用于 HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗4 o对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单 药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为 一线药物的有效率为 26%, HER-2 (3+)患者有效率为 35%4;作为二、三线药物总有效率为 15%,其中HER-2 (3+)患者有效率为18%,且曲妥珠单抗能显著改

4、善生活质量5。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞 滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为 24%86%6 o紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚 期乳腺癌患者的有效率和生存期7,相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者 的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两药联合方案略有优势6。对于激素受体阳性的患者，也可以采用曲妥珠单抗联合内分 泌药物治疗策略。四项曲妥珠单

5、抗术后辅助治疗HER2+早期乳腺癌的大型临床研究结果显示：曲妥珠单抗使患者的复发风险和死 亡风险显著降低。HERA研究中结果显示：1年治疗组的疾 病复发风险降低 36% ,死亡风险降低34%7 o亚组分析显 示无论腋淋巴结是否转移、激素受体情况以及肿瘤大小，各亚组的复发风险均同等程度降低，4年的更新随访结果显示1年的曲妥珠单抗辅助治疗极大的改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，部分对照组患者交叉接受了曲妥珠单抗治 疗的预后也得到了提高8-9 oB-31和N-9831研究比较了多柔比星 +环磷酰胺（AC 方案）化疗后再接受紫杉醇化疗，加或不加曲妥珠单抗治 疗1年的疗效。这两项研究的共同分析结果显示

6、，3年复发风险下降52%,死亡风险下降33%10 o曲妥珠单抗与紫杉 醇同时应用较序贯应用的复发风险还能降低23% o因此，建议曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用11 oBCIRG-006研究将患者分为两个试验组，一组为 AC-TH方案治疗，另一组为TCH方案化疗，曲妥珠单抗使 用1年。对照组用不含曲妥珠单抗的AC-T方案化疗。随访结果显示结果：两个试验组的5年DFS率分别为84%和81%,均显著高于对照组 (75%) ;5年OS率分别为92%和 91%,均显著高于对照组 (87%) o两试验组之间 DFS和 OS无显著差异。不含葱环类的TCH方案的心脏安全性优于 AC-TH 方案12。新辅助治疗达到

7、病理学完全缓解(pathologicComplete Response pCR )与单纯化疗相比,曲妥珠单抗 联合化疗新辅助治疗 HER2+乳腺癌能显著提高pCR。相关 实验表明T-FEC方案化疗或化疗联合曲妥珠单抗治疗，结果显示曲妥珠单抗组的 pCR (60% vs 26% )和3年DFS率(100% vs 85.3% )显著提高13 o NOAH研究所示235例 局部晚期乳腺癌和炎性乳癌患者采用曲妥珠单抗联合化疗 或单纯化疗，主要研究终点是无事件生存期(event-freesurvival , EFS)。研究结果显示在化疗基础上加用曲妥珠单 抗能显著提高 pCR (38.5% vs 19.

8、5% )和3年EFS率(71% vs 56%) 14 o Meta分析的结果也显示在 HER2阳性孚L腺癌 的新辅助化疗中，联合曲妥珠单抗的化疗方案明显优于单 纯化疗方案19 o1.2 帕妥珠单抗帕妥珠单抗是一种新的 HER-2重组单克隆抗体，可与 HER2ECD亚结构域的二聚化臂结合 ，阻止HER2与Her家 族其他成员形成异二聚体，阻止之后的信号转导通路。其 既对HER-2高表达的乳腺癌有效，也对HER-2低表达的乳 腺癌有效。I/II期临床试验显示曲妥珠单抗联合帕妥珠单 抗，具有明显的协同效应，两药联用可进一步改善晚期乳 腺癌疗效。相关研究报告指由联合帕妥珠单克隆抗体可以增加曲 妥珠单克

9、隆抗体的疗效，这项临床研究纳入曲妥珠单克隆 抗体联合常规化疗失败、HER-2阳性的转移性乳腺癌患者， 采用帕妥珠单克隆抗体和曲妥珠单克隆抗体联合治疗，客观反应率为24.2%,临床反应率为50%,不良反应轻到中 度，患者可以耐受。II期随机、双盲多中心临床研究 CLEOPATRA表明，HER2阳性转移性乳腺癌患者不良反应两 组未见明显差异，帕妥珠单抗未增加曲妥珠单抗心脏毒性 反应15-16 o2酪氨酸激酶抑制剂2.1拉帕替尼拉帕替尼是同时抑制 HER2和HER1的小分子酪氨酸激 酶抑制剂，作用于HER2受体的细胞内ATP结合位点。临床 前实验显示其与曲妥珠单抗具有协同抑制HER2+乳腺癌细胞生长

10、的作用。2007年美国FDA批准拉帕替尼上市，用于 治疗HER-2阳性的晚期乳腺癌，是继曲妥珠单克隆抗体后 第二个乳腺癌分子靶向治疗药物。EGF100151临床研究结果表明，拉帕替尼联合卡培他滨治疗含有曲妥珠单克隆抗体联合治疗失败的乳腺癌患者优于单用卡培他滨，联合组无进展生存和总生存期均明显延长，脑转移发生率明显降低 。显示拉帕替尼是对 HER-2+ 乳腺癌治疗有效的靶向药物，并且为乳腺癌脑转移患者提 供了新的治疗途径。拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他 滨比较的III期临床研究证实17,对于HER2+、既往曾接 受过葱环类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗的晚期乳 腺癌患者，拉帕替尼联合卡培他滨

11、与单药卡培他滨比较，明显延长无进展生存期。在ASCO2012年会的乳腺癌口头报告专场中，一项研究显示，对于HER2+转移性乳腺癌患者，在紫杉类为基础 的一线治疗中添加曲妥珠单抗相比于拉帕替尼，可明显延长PFS。两组的人群基本特征进行了平衡。每组约40%的女性在初始诊断时就为转移性乳腺癌，在辅助或新辅助治疗 中，18%接受了曲妥珠单抗治疗，约20%接受了紫杉类治 疗。46%的女性有肝转移。口服拉帕替尼剂量是紫杉类治疗 期间为1250mg/天，随后是1500mg/天直到疾病进展。曲 妥珠单抗的剂量是紫杉类治疗期间2mg/kg （每周）或6mg/kg （每三周），随后是6mg/kg （每三周）直到疾

12、病 进展。有一个潜在的随访偏倚，因为曲妥珠单抗组每三周 就诊一次，而拉帕替尼组为4周一次。在意向性治疗分析 中，拉帕替尼和曲妥珠单抗组的中位PFS分别为8.8和11.4个月（HR=1.33; 95%CI : 1.06-1.67;p=0.01 ）。对于HER2+乳腺癌，这种差异更为明显，拉帕替尼和曲妥珠单 抗组的中位 PFS分别为9.0和13.7个月(HR=1.48;95%CI : 1.15-1.92;p=0.003 )。总体生存期无明显差异。拉帕替尼 组曲线更多的不良反应事件 ，17.8%的女性因为毒性终止治 疗，曲妥珠单抗组为10.6% o服用拉帕替尼更常见腹泻、皮 疹和厌食。也有研究发现，

13、对于曲妥珠单克隆抗体治疗失败的晚 期乳腺癌患者，继续曲妥珠单克隆抗体联合拉帕替尼治 疗，与单用拉帕替尼比较，能明显延长患者的无进展生存 期18 o因此在NCCN指南推荐中，对于曲妥珠单抗治疗 失败的HER2阳性晚期乳癌，推荐可选择的方案是继续曲妥 珠单抗，联合其他化疗药物，或拉帕替尼联合卡培他滨， 也可以选择双靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼的联合使 用。3抗体-药物共辗物Trastuzumab emtansine (T-DM1 )为新型抗体、药 物共辗物，由直接作用于HER2的抗体曲妥珠单抗与抗有丝 分裂药物 maytansine 的衍生物emtansine (DM1 )通过硫 醍以共价键结合而

14、成。II期临床研究显示：本品用于经曲 妥珠单抗治疗无效的转移性乳腺癌(mBC )患者的应答率达25%35%。T-DM1可使HER2-HER3复合物裂解，从而 抑制磷脂酰肌醇 -4, 5-二磷酸3-激酶(PI3K)信号通路,并阻止HER2的胞外域脱落，进而阻止截短型 HER2 （p95） -HER2的形成,激活ADCC作用。体外研究显示, 与曲妥珠单抗相比，T-DM1对HER2阳性、曲妥珠单抗敏 感的乳腺癌细胞株的抗肿瘤活性更强，但对无HER2过度表达的细胞株的抗增殖作用下降，表明其可选择性靶向作用于HER-2阳性细胞。T-DM1对耐曲妥珠单抗或拉帕替尼的 HER2阳性乳腺癌细胞株及其肿瘤移植动

15、物模型也均有显著 的抗肿瘤活性。在荷有HER2阳性、曲妥珠单抗敏感的乳腺 癌细胞株KPL-4的小鼠中进行的体内研究发现，T-DM1可使肿瘤完全消退，而曲妥珠单抗仅能使肿瘤暂时消退，停止治疗后肿瘤即又生长。止匕外，T-DM1还可使化疗药物阿 霉素、紫杉醇和多西他赛的抗增殖作用增强；而且，其与帕妥珠单抗或PI3K抑制剂GCD-0941联用时有协同增效作 用。最新完成的首个随机、开放III期临床试验（EMILIA研究）比较了 T-DM1与拉帕替尼联合卡培他滨联用治疗 HER2-阳性转移性乳腺癌 （mBC）的疗效。结果显示与拉帕 替尼联合卡培他滨组相比，T-DM1治疗组患者的PFS显著 延长（9.6

16、vs 6.4 个月）；HR=0.65; （95% CI: 0.55 to 0.77;P<0.001 ）,第二次中期分析结果显示总生存期分别 为 30.9 月 vs 25.1 月；HR=0.68 （95% CI, 0.55 - 0.85;P<0.001 ) . T-DM1 组客观缓解率更高 (43.6% vs 30.8%;P<0,001 ）；所有次要研究指标均显示T-DM1组优于拉帕替尼联合卡培他滨组，3级以上不良反应发生率拉帕替尼联 合卡培他滨组高于 T-DM1组（57% vs 41% ） 。 T-DM1的 血小板减少症的发生率和血清转氨酶水平增加较高

17、，而腹泻，恶心，呕吐，掌跖红肿的发生率拉帕替尼联合卡培他 滨组更高。结果显示T-DM1显著提高了 PFS和OS,并且毒 性反应更小19-20 o基于该研究结果，2013年2月22日美 国食品药品监督管理局（FDA）批准T-DM1作为HER2-阳性、晚期（转移）乳癌患者一种新治疗。4总结和展望综上所述，针对HER2新的靶向治疗药物越来越多地 进入临床中，在应用这些药物的同时也要看到这类药物价 格昂贵，严格把握用药指征，合理选择用药时机和适当配 合传统的手术及放化疗，才能达到个体化的最佳治疗效 果。目前，仍有许多问题尚需解决，如HER2靶向治疗与放 疗、化疗及内分泌治疗的相关性，靶向药物的耐药性、

18、心脏毒性等。随着生物工程及基因技术的发展未来将会促进 新的抗HER2药物的由现，将为乳腺癌的治疗提供进一步的 选择和前景。参考文献：1.Breast cancer in developing countries. Lancet , 374 （9701 ） : 1567 , Nov 2009.2 .Hirofumi Mukai. Treatment strategy for15 (4):her2-positive breast cancer. Int J Clin Oncol335?C340 , Aug 2010.3 .吴震宇.三阴性乳腺癌和 HER2过表达乳腺癌的临床病 理特征J.健康研究，2

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