论糖尿病肾病患者血清胱抑素C的变化及意义

1、论糖尿病肾病患者血清胱抑素C的变化及意义    摘要： 组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase s，HDACs) 抑制剂是一类新近发现的可有效抑制HDACs活性的化合物。研究表明HDACs抑制剂不仅有抗肿瘤活性，而且具有放射增敏作用。本文就HDACs抑制剂的放射增敏作用及其机制做一综述。 1HDACs抑制剂的放射增敏作            摘要：   组蛋白去乙酰化酶(histone deacet

2、ylase s，HDACs) 抑制剂是一类新近发现的可有效抑制HDACs活性的化合物。研究表明HDACs抑制剂不仅有抗肿瘤活性，而且具有放射增敏作用。本文就HDACs抑制剂的放射增敏作用及其机制做一综述。         1HDACs抑制剂的放射增敏作用         早在上世纪80年代人们就发现丁酸钠可增强体外培养的结肠癌细胞的放射敏感性1，但是丁酸钠临床价值有限，使得人们没有对其进行进一步研究，而且也没有将其它HDACs抑制剂与放射增敏联系在一起。直

3、到2001年，Biade等关于TSA对结肠癌的放射增敏作用的报道2，重燃了人们对于HDACs抑制剂与放射增敏的研究兴趣。         研究表明HDACs抑制剂对体外培养肺癌、胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、鼻咽癌、结肠癌、宫颈癌等细胞系具有放射增敏作用2，39。Camphausen报道，在脑肿瘤细胞U251裸鼠移植瘤实验中，丙戊酸与X线照射联用明显延迟移植瘤生长，联用组和单纯照射组生长延迟时间分别为11天和4.2天9。         2HDACs抑制剂的

4、放射增敏机制         HDACs抑制剂能增强射线对体外培养的多种肿瘤细胞系的杀伤，早期研究中，人们猜测其可能机制包括细胞周期阻滞（特别是G1期阻滞），抑制DNA合成，诱导凋亡，重塑染色体结构使之对射线更敏感。         但Karagiannis报道, 低浓度TSA不引起细胞周期改变和凋亡，仍保持放射增敏作用，高浓度TSA的放射增敏作用更明显，提示除细胞周期阻滞和凋亡以外，还有其他因素参与HDACs抑制剂的放射增敏作用10。近年研究提示，HDA

5、Cs抑制剂可能调节射线引起的DNA损伤反应通路，起到放射增敏作用。在射线引起的DNA损伤中，DNA双链断裂（double strain breaks,DSB）为最致命的损伤。细胞发生DSB后，会产生一系列反应，这些反应包括损伤信号传递，相关基因转录，细胞周期阻滞，DSB修复或细胞凋亡。HDACs抑制剂可影响其中多个环节。         2.1促进p53蛋白的表达和乙酰化：我们知道转录因子p53在放射反应中发挥重要作用。射线可活化p53蛋白，从而引起下游基因转录，细胞周期阻滞或凋亡。HDACs抑制剂可增强p53乙酰化，从而增

6、强其特异性DNA结合能力和转录激活能力，并延长其半衰期11，12。但是也有报道，HDACs抑制剂的放射增敏作用是非p53依赖性的13，提示除p53外，还存在其它HDACs放射增敏靶点。         2.2与DSB的信号启动、传递有关：当DNA发生DSB后，局部染色体结构发生变化，53BP1蛋白识别DNA双链断裂信号，激活ATM蛋白，传递DNA损伤信号。Kim报道，在人类纤维母细胞中，ATM和HDAC-1可相互结合，射线可增强ATM相关的HDAC活性，HDACs抑制剂TSA可抑制ATM相关的HDAC活性，具有放射增敏作用，

7、提示HDACs抑制剂可能在ATM介导的DSB的信号传递中发挥作用14。人们用RNA干扰技术沉默HDAC4蛋白，发现53BP1蛋白表达也发生明显下调15。射线诱导DNA损伤后，HDAC4和53BP1都聚集在DSB部位。HDAC4蛋白沉默，消除DNA损伤诱导的G2/M期阻滞，有放射增敏作用。         2.3抑制DSB修复蛋白表达：射线可诱导Rad51和DNA-PKsc表达上调，在前列腺癌细胞中，HDACs抑制剂SAHA可抑制射线诱导的这两种修复蛋白的上调7。Munshi报道在黑色素瘤细胞系中，丁酸钠下调Ku70，Ku80

8、，DNA-PKcs的mRNA和蛋白表达，发挥放射增敏作用6。         2.4增加和延长放射后-H2AX斑点的形成：DNA双链断裂的早期，在断端附近的组蛋白H2AX发生磷酸化，形成-H2AX斑点，-H2AX分子聚集形成一个斑点即表明有一个DSB产生16。放射引起的DSB被修复后，-H2AX斑点也随之消失，放射后-H2AX斑点消失的时间也成为细胞DSB修复能力的指标。HDACs抑制剂TSA、FK228、CBHA可增加射线诱导的-H2AX斑点数量17，18。HDACs抑制剂MS-275和丁酸钠处理细胞后，延长了射线引起的-

9、H2AX斑点的表达，即降低了细胞DSB修复能力6，19。HDACs抑制剂增加和延长放射后-H2AX斑点的形成，进一步说明HDACs抑制剂可促进射线引起的DSB形成和抑制DSB修复。         2.5增加氧自由基产生：电离辐射可以使细胞产生大量自由基，在放射损伤中，自由基造成的损伤要占到2/3。Ungerstedt发现HDAC抑制剂（SAHA和MS-275）可提高转化细胞中活性氧（ROS）含量，促进其死亡20。 Mohamed和Roberto也证实HDACs抑制剂（SAHA,MS-275,丁酸钠）可促进肿瘤细胞产生ROS

10、，用抗氧化剂L-NAC可对抗HDAC抑制剂引起的ROS增高和细胞死亡21，22。         HDACs抑制剂可增加DNA损伤，干扰DSB识别，抑制DNA修复，在众多的临床前研究中显示出放射增敏作用。深入了解HDACs抑制剂的放射增敏机制，发掘高效低毒的HDACs抑制剂，都是值得进一步研究的方向。 参考文献 1Arundel C,Glicksman A,Leith J.Enhancement of radiation injury in human colon tumor cells by the maturationa

11、l agent sodium butyrate (NaB) J.Radiat Res,1985,104(3):443-448 2Biade S,Stobbe C,Boyd J,et al.Chemical agents that promote chroma(责任编辑：admin)                 tin compaction radiosensitize tumor cellsJ.Int J Radiat Biol,2

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18、 euchromatin and constitutive heterochromatin compartmentsJ.Oncogene,2007,26(27):3963-3971 11Juan LJ,Shia WJ,Chen MH, al.Histone deacetylases specifically down-regulate p53-dependent gene activationJ.J Biol Chem,2000,275(27):20436-20443 12Luo J,Su F,hen D,et al.Deacetylation of p53 modulates its eff

19、ect on cell growth and apoptosisJ.Nature,2000,408(6810):377-381 13Zhang Y,Adachi M,Zhao X,et al.Histone deacetylase inhibitors FK228, N-(2-aminophenyl)-4-N-(pyridin-3-yl-methoxycarbonyl)amino- methylbenzamide and m-carboxycinnamic acid bis-hydroxamide augment radiation-induced cell death in gastroin

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21、etylase Inhibitor-Mediated Radiosensitization of Human Cancer Cells:Class D            tin compaction radiosensitize tumor cellsJ.Int J Radiat Biol,2001,77(10):1033-1042 3Kim IA,Shin JH,Kim IH,al.Histone Deacetylase Inhibitor-Mediated Radio

22、sensitization of Human Cancer Cells:Class Differences and the Potential Influence of p53J.Clin Cancer Res,2006,12(3):940-949 4Entin-Meer M,Rephaeli A,Yang X,et al.Butyric acid prodrugs are histone deacetylase inhibitors that show antineoplastic activity and radiosensitizing capacity in the treatment

23、 of malignant gliomas.Molecular cancer therapeuticsJ. Mol Cancer Ther,2005,4(12):1952-1961 5Kim JH,Shin JH,Kim IH.Susceptibility and radiosensitization of human glioblastoma cells to trichostatin A,a histone deacetylase inhibitorJ.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,59(4):1174-1180 6Munshi A,Kurland J

24、F,Nishikawa T,et al.Histone deacetylase inhibitors radiosensitize human melanoma cells by suppressing DNA repair activityJ.Clin Cancer Res,2005,11(13):4912-4922 7Karagiannis TC,El-osta A.Modulation of radiation response by histone deacetylase inhibitionJ.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,62(1):223-2

25、29 8Chung YL,Lee YH,Yen SH,et al.A Novel Approach for Nasopharyngeal Carcinoma Treatment Uses Phenylbutyrate as a Protein Kinase C Modulator: Implications for Radiosensitization and EBV-targeted TherapyJ.Clin Cancer Res,2000,6(4):1452-1458 9Camphausen K,Cerna D,Scott T,et al.Enhancement of in vitro and in vivo tumor cell radiosensitivity by valproic acidJ. International journal of cancer,2005,114(3):380-386 10Karagiannis TC,Harikrishnan H,El-