乙肝的防治：热点难点观点

1、乙肝的防治；热点难点观点i炙台慢性肝炎一21世纪的挑战¥ OHBsAg Prevalence'*口 8% - High/ 2-7% Intermediately <2% - LowF20022006年病毒性肝炎发病数UCOOOO1261735I2COOOOIOCOOOO58.29：8300080900；19011668326GOOOO40000200002004200520062002200320022006年病毒性肝炎死亡人数1000908800801 30811|：83茁9t 00SO20022003200420052006我国慢性病毒性肝炎的危害性 HBV感染率：

2、9.09%, HCV感染率：3.2%每年新发病毒性肝炎：130万例（HBV:120万 HCV： 35万）CHB的5年肝癌发生率6）5%CHC的肝癌年发生率27%慢肝失代偿期、肝硬化五年病死率1420%和7086%每年乙肝相关疾病和肝癌死亡人数34万慢性病毒性肝炎的直接经济损失约500亿/年CHB 1.26万元/年HLC 2.28万元/年HCC 189万元/年慢性乙肝难以治愈的原因病毒因素cccDNA宿主因素免疫异常特殊（复杂）的发病机制缺乏特效的抗病毒药物尚未解决的技术问题乙肝动物模型理想的细胞株（HrpaRG） cccDN A的检测特异性免疫指标肝外HBV的检测目前治疗慢性病毒性肝炎的难点、

3、抗病毒治疗不符合“防治指南”适应症患者的处理治疗过程中的不良反应对免疫耐受患者的处理（慢性HBV携带者）对HBV耐药变异的处理对不完全应答患者的处理（HBsAg/HBeAg血清转换）*佳的疗程及捌量优化的治疗方案（联合用药）不宜应用西医抗病«患者的处理（肝硬化、糖尿病.甲亢等）关于cccDNAcccDN A是长期持续HBV慢性感染的关键因素 cccDNA的半衰期3370天（HBVDNA半衰期12天） cccDNA与肝细胞“共存亡”因此极难被完全清除 动物模型试验表明：抗病毒治疗后感染细胞cccDNA水平不会下降乙肝自然史各时期肝内均有cccDNA HBeAg+ 平均 1 - 4cop

4、 i es/ce I I HBeAg- 平均 0. 01 cop i es/ce I I HBsAg转换后0. 002cop i es/ce I IcccDNA水平与肝内总HBVDNA和血清HBVDNA 水平密切相关血清可检测出cccDNA?肝炎活动期PBMC内存在cccDNA, HBV肝外复制场所？彻底清除肝内cccDNA需1415年 cccDNA的减少与血清HBsAg滴度下降同步， 因此HBsAg水平可作为前者的替代性检测指标 HBsAg自然转阴率v2 %HCV感染者HCV自发清除率约20-45 %抗病毒治疗需要解决的问题Who 一什么人需要抗病毒治疗(ITS)What 一什么药物治疗Wh

5、en 什么时候开始抗病毒治疗When Tt么时候可以停止治疗(Life-Long or Long-term)Wrong 什么是不正确的治疗理想的抗病毒药物强大且持久的抗病毒效应 改善生化、血清学及组织学 安全、方便无（低）耐药产生良好的成本效益比聚乙二醇干扰素的疗效HBeAg阴性乙肝经PEGSAYS4X周治疗后，生化学 应答率（59%）和病毒学应答率（41%）,并能 维持到治疗后2年HBeAg+ 乙肝应用PEG-INF治疗48周，HBsAg 血清转换率9-11%HBeAg-乙肝应用PEG-INF治疗48周，HBsAg 血清转换率5%核昔类药物的应用情况100%90%80%70%60%50%40

6、%30%20%10%0%LAM代丁 ETV不同乙肝治疗药物间的疗效比较HBeA«(-)也 ZTALtUW£0VDHAvl_OQ10000 #<* * uU人 Aoo90-0302010HBeAg阳性患者接受替比夫定和拉米夫定治疗52周时的疗效比较52周时的应答皆比夫定n=l47拉米夫定 n=143P值血iWHBVDNA与基线值相比下降的loglO平均-6.355<0.001值(copies/ml)HBVDNzk PCR检测不到的患者比例（）6738<1MN)IALT复常率q（%）87760.015治疗应答率8562IlBeA；转阴率 § (%)3

7、120< «JM7lllkAg血滴转换率§（%）25180.137原发治疗失败率（）4IK< o.imi拉米夫定组135例q计算產线时血清ALTaIxULH的®# （替比夫定»142例,§计时HBiAg阳性的患肴（两组均为X38例具有抑制乙肝病毒复制作用的中成药（部分）苦参素注射液（片）苦参碱注射液叶下珠制剂双虎清肝颗粒朝阳丸灭澳灵肝龙胶囊具有抑制乙肝病毒复制作用的中成药（部分）华蟾素注射液板蓝根注射液乙肝清热解毒颗粒（片、胶囊）肝毒净颗粒复肝康颗粒复方树舌片颐泰清肝解毒片澳泰乐颗粒具有抑制乙肝病毒复制作用的中成药（部分） 肝必复胶

8、囊 金珠肝泰舒胶囊 虎驹乙肝胶囊 草仙乙肝胶囊 健肝灵胶囊 楼莲胶囊 茵莲清肝合剂 黄萱益肝散HBVDNAHBeAgHBsAg检测HBVM的临床童义 HBV复制状态与水平 抗HBV的选择与预测（应答/变异） 抗病毒疗效 HBeAg _ HBeAb 影响终点结局的独立因素 HBV复制状态与水平 抗病毒治疗的疗效（动态/定量） 更改抗病毒方案的依据 乙肝治疗的最终目标（HBsAg. HBsAb ） cccDNA的替代性指标关于拉米咲喘LAM治疗4月后HBVDNA水平仍41og copies/ml 应考虑换药 LAM耐药者，如HBVDNA高载量（ 1（P）应加用ADV LAM不适应用于初治肝硬化患者

9、LAM的最短疗程应大于30月LAM应答停药后，如HBVDNA上升Ilog应加用或改换抗病毒药物LAM联合派罗欣治疗可显著降低HBVDNA和HBsAg水平（18%v5%）抗病毒治疗耐药术语-病毒学突破-HBVDNA持续超过治疗过程中取 得首次应答后浓度最低值Ilog生化学突破治疗过程中取得首次应答后血清ALT水平持续升高基因型耐药HBV聚合酶变异，对治疗敏感性 降低表型耐药-体外药敏检测证实的病毒株对药物 敏感度下降核昔类药物治疗的病毒耐药情况LAM（5年）69%ADV（5年）29%ETV（4年）V1%（初治）29%（LAM失败）L-dT（2年）22%防治耐药发生的建议强效的抗病毒药物提高耐药基

10、因屏障，避免单药序贯治疗治疗对象的选择初治复治失败提高患者的依从性新的抗病毒药物(Telbiviidine) (Tenofovir)HBV替比咲旋替诺福韦T.B80380Maxy-alphaHCVSCH503034 （HCV丝氨酸蛋白酶活性抑制剂）Valopicitabine（NM2«3）（特异性抑制HCVRNA的NS5B聚合酶而阻断HCV复制） Vertex （蛋白酶抑制剂）Valcanl （利巴韦林新制剂）螺旋酶抑制剂？影响乙肝治疗效果的五个“要素”长大选慢性乙肝的免疫状态分期免疫耐受期无症状ALT正常(5%)HBVDNA髙滴度 肝细胞炎症反应极轻免疫清除期临床症状出现ALTt

11、(10%) HBeAg HBeAb免疫控制期慢性HBV携带者/非活动性HHsAj;携带者(60%)ALT 正常 HBeAg- HBVDNA-免疫逃避期HBVDNA低滴度ALT波动(25%) 前C区或核心启动子区突变/WV （M & W）方案正确吗?Yes or No&W&M）方案正确吗?Yes or No免疫耐受状态患者的处理依据组织学检査相当部分为慢性肝炎 HBsAg和HBVDNA是影响乙肝预后的独立因素免疫耐受状态不可能永久保持符合中医“治未病”的观点亚洲HBV感染者约1/3为慢性乙肝ALT水平与肝组织学的不一致性纤维化 17% (HbeAg+)HBVDNA ( +

12、 ) ALT<2ULN 的慢乙肝 患者肝组织学检査结果 炎症 75% (HbeAg+) 68% (HBeAg -) 11% (HbeAg -)需要考虑的问题中医药治疗可能出现的不良反应对HBV变异/耐药的影响中.西医二法治疗产生的未知效应抗病毒药物的选择HBVDNA <107+ALT>2ULNK；ene B/C PEGINF短期（V6月）治疗患者（如化疗妊娠者）LVDHBVDNA水平 （106） ADV/中药制剂其他ETV治疗性乙肝疫苗现状上海Ilb期试多肽疫苗三军大Ha期试验高剂量乙肝疫苗（60ug/ml）广州II b期试验广州申报中小结积极”的方案聚乙二醇干扰素 “无奈”

13、的选择“核昔类似物耐药是核昔（酸）类药物共有的特征，所有这类药物最终都将出现耐药未来的希望中西医结合方案（免疫重建）二、保肝治疗难治性黄疸的症状处理（重型肝炎.胆汁郁积）治疗过程中的转氨酶反跳失代偿期肝病患者的处理（药物或手术）三、抗肝纤维化有效的药物（中、西药）合适的治疗时间疗效的评估（肝组织学检查）四、其他尚未明确的问题慢性病毒性肝炎的发病机制乙肝特异性免疫反应的检测影响慢性肝炎预后的相关因素及其临床意义有效中成药的开发及中药治疗慢性肝炎的疗效机理 中西医结合治疗方案的探索防治病毒性肝炎的几点认识病毒性肝炎的治疗策略应是建立在免疫调节基础上的抗病毒方案影响疗效的关键因素是患者的免疫状态 与

14、疾病的时限干扰素治疗病毒性肝炎的主要机理是其 免疫调控作用未来防治病毒性肝炎的重点应放在免疫 调控环节不可能制订一种适用于所有乙肝患者的通用方案个体化治疗将是疗效最大化的关键寻求最佳方案，变“无期”为“有期”从慢性肝脏病而不是作为传染病来考虑慢性乙肝的治疗策略病毒性肝炎的研究重点HBV疫苗免疫策略和新型疫苗的研发乙肝临床治疗方案的研究和优化HBV感染自然史及发病机制的研究新型免疫疗法及药物靶位点的研究预测疗效、判断预后相关的诊断及监测的研究建立乙肝实验室监测和研究的技术平台 建立乙肝诊治的示范县、示范区、示范点研制新一代丙肝诊断试剂和建立HCV流行株建议和对策加强直传，正确认识病毒性肝炎（医务

15、人员与肝 炎患者）合理的治疗对象合理的治疗方法合理的治疗目 标联合用药序贯用药（间断用药）停药后一年以上，肝功能正常， HBsAg HBsAb,肝组织学复常HBVDNAO HBeAg O 治疗期间肝功能正常， HBVDNA O HBeAg O HBeAb 治疗期间肝功能正常 HBVDNA O HBeAg O未接受正规治疗或治疗无效或失败建议和对策学习、掌握和执行病毒性肝炎防治指南提倡综合治疗 抗病毒为主一保肝一调控免疫抓“关键” 分“阶段” 求“全效”中医药可以干预的情况单纯的中医药治疗（EBM） 西医的协同治疗（增效/减毒）不宜接受西医治疗者西医治疗失败者（无效/复发）免疫耐受期患者 HBV发生变异/耐药者不愿/无力接受西医治疗者肝移植术前后的辅治中、西医药物治疗乙肝的市场调査（2006年2月、6月、8月）中医药的认知度：89%91 %93%国内九大城市调査结果2月6月8月西药25%29.77%40%中药42%29%26%中西药26%25%29%中、西医药物治疗乙肝的市场调査（2006年2月、6月、8月）国内九大城市调査结果中药中两药45.