严重创伤后全身性炎症反应综合征及免疫调节治疗

1、严重创伤后全身性炎症反应综合征及免疫调节治疗         03-11-03 17:39:00     作者：周建大 罗成群    编辑：snowflake严重创伤后机体免疫功能表现为双向性改变。一方面表现为以吞噬功能和白细胞介素-2（IL- 2）等产生降低为代表的免疫受抑状态；另一方面表现出以全身性炎症反应综合征为特征的过 度炎症反应。正是这二方面共同作用构成了创伤后机体免疫功能紊乱，诱发多器官功能不全综合症（Multiple Or

2、gan Dysfunction Syndrome,MODS）。下面就全身性炎症反应综合征和免疫调节治疗作一综述。一、全身性炎症反应综合征全身性炎症反应综合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome,SIRS）这一个新的临床概念是近年来的研究热点。其基本病理变化是机体内促炎抗炎自稳失衡所致的、伴有免疫防御功能下降的、持续不受控制的炎症反应1。（一） SIRS的定义SIRS指的是由感染、烧伤、创伤、手术、胰腺炎以及缺血一再灌注等多种因素引起的一种全身性炎症反应，并具有以下两项或两项以上的体症：体温38或36；心率90次/分；呼吸20次/分或PaCO24.3k

3、Pa；白细胞数12.0×10.9L或4.0×10.9/L或幼稚细胞10%2。它不一定均由致病菌引起，许多非感染因素也可以引起SIRS。其中伴有微生物存在或侵入正常活体组织而引起炎症者能称为感染，SIRS伴有严重感染时称之为脓毒症3。（二） 关于SIRS发生机制及假说经过多年的研究，人们已知内毒素是全身性炎症反应（SIR）的触发剂，其后有多种细胞因子参与SIR的最初启动，其中TNF-、IL-1、IL-6、IL-8为最有影响的介质，有作者将这些介质称之为前炎症介质（Pre-inflammatory factor），而TNF-、IL-1既为原发性前炎症介质，又是激发继发性炎症介质

4、的趋化因子4。炎症启动后激发机体产生众多的继发性炎症介质，加重SIR的瀑布效应，这种持续高水平的细胞因子可进一步发展为MODS5。同时，体内存在一种与之对抗的抗炎机制，称之为代偿性抗炎反应综合征（Compens atory Anti-inflammatory Response Symdrome,CARS）。参与抗炎反应的重要介质包括IL-4 、IL-10、IL-13，转化生长因子-（TGF-）、集落刺激因子（CSF）、可溶性TNF受体（sTNFR） 、IL-1受体拮抗物（IL-1RA）等。如果抗炎细胞因子产生过多，往往会造成免疫功能受抑，促使感染和其它并发症增加。Schwartz根据严重创伤后

5、过度炎症反应与免疫调节的关系分为三种情况：一种是病人经过一段时期的全身性炎症反应后，其免疫调节过程逐渐恢复；另一种是病人在严重创伤早期即刻出现SIRS，后又急剧转为多脏器功能衰竭阶段（MOF），甚至死亡；第三种情况是创伤后立即呈现CARS，其代偿特点为免疫调节过程逐渐趋于平衡。在上述病程反应过程中，均有激发细胞因子的分泌，其中TNF-起着核心作用，它可诱发IL-1、IL-6、IL-8以及继发性炎症介质的产生，并由此进一步激发炎症连锁反应9。众多细胞 因子相互作用形成一个复杂的生物化学网络，有的起上调作用，有的起下调作用，导致所谓的“瀑布效应”，从而加重了细胞的损伤10。（三） 内源性介质1.内

6、毒素：G细菌壁外膜由许多蛋白和脂多糖（LPS）组成，LPS由O抗原多糖、内、外核心和类脂A四个区域组成，其中类脂A是LPS的生物活性成份。LPS是通过多种受体（如CD14、CD1118和脂蛋白净化剂受体）与哺乳动物细胞膜结合而起作用的。脂多糖结合蛋白（LBP）与LPS的类脂A结合，促进中性白细胞和网状内皮系统细胞的调理作用，其诱导巨噬细胞产生TNF-的能力是单一LPS的1000倍。CD14是LBPLPS复合物的受体之一，是一种55kD的蛋白，当CD14与LPS/LBP复合物结合后即能激 发细胞生物活性，使信号向胞内传递，并最终导致基因转录事件的发生，如引发炎症放大反应等。实验证明，CD14缺陷

7、小鼠对高浓度LPS或低浓度LPS加D-Gal预处理均有显示抵抗。而LPS通过非CD14依赖途径发挥生物学功能时，通常需要超常规的高浓度。2.TNF-：机体受到创伤或感染刺激后，TNF-是机体应激反应产生最早的和最起核心作用的炎症介质，它最初来源于腹膜和内脏的单核细胞、巨噬细胞和T细胞11，其后，作为人体内最大的巨噬细胞群Kuffer细胞在TNF-的生成中发挥了重要作用。尽管其半衰期很短，约14分18分钟。但它的短暂出现是诱发机体代谢和血流动力学明显变化，促进炎症介质生成，导致炎性因子“瀑布效应”的“元凶”；同时，TNF-也是一种肌肉分解的主要诱导剂，它能促使肝内蛋白质、氨基酸作为能量消耗而导致

8、恶病质的形成；TNF-还可激活凝血及补体系统，促进粘附分子、前列腺素E2、血小板刺激因子（PAF）、糖皮质激素（GC）等的释放和表达12。     03-11-03 17:39:00     作者：周建大 罗成群    编辑：snowflake3.白介素：TNF-的分泌可诱发IL-1、IL-6、IL-8以及继发性炎症介质的释放。IL-1最初主要由被激活的巨噬细胞和内皮细胞产生，分为两种类型：IL-1和IL-1。多数IL-1以其前体形式存在于细胞液内，少数以其生理活性形式存在于

9、细胞膜上。IL-1主要存在于血 循 环中，能诱导出与TNF-相似的生理和代谢改变13，能与TNF-产生相互协同作用14。IL-1在循环中的半衰期大约6分钟，作为局部炎症介质，它的作用远远不及TNF-明显。但在创伤时，IL-1通过刺激下丘脑前部的前列腺激动中枢而诱导典型的炎症发热反应。另外，IL-1还可通过垂体释放-内啡呔和增加中枢鸦片类受体数目15。IL-6来源于所有经过TNF-和IL-1诱导的细胞和组织，其中包括肠管组织。创伤60分钟内即可见循环中IL-6增高，4小时6小时后达高峰，持续10天左右。IL-6既有致炎作用又有抗炎作用16。它是机体创伤和修复过程中一种重要的急性期反应介质，在创伤

10、和炎症过程中，IL-6不仅激活中性粒细胞，而且还能延迟吞噬细胞对衰老和丧失功能的中性粒细胞的吞噬，从而加剧了创伤后炎症介质的产生17；IL-6也能通过促进sTNFRs和IL-1R2的释放，减弱TNF-和IL-1的作用，并起到抗炎症作用18。IL-6的大量释放对患者是一个危险信号19。IL-8由内皮细胞产生，它的表达和激活与IL-6相关，它并不像TNF-和IL-1那样能显著的影响血流动力学，但可诱导中性多形核白细胞（PMN）和淋巴细胞的趋化20。因此，有作者把IL-8视为MODS的危险性指标19。-INF在创伤6小时内由Th细胞经激活而产生，维持8天左右21。它可增强内毒素对抗巨噬细胞的作用，增

11、加TNF-、IL-1、IL-6的释放和粘附分子的表达；促进PMN和巨噬细胞的吞噬活力。拮抗粒-单细胞集落刺激因子（GM-CSF）；诱导IL-2、IL-12、IL-18R产生22。4.继发性炎症介质：继发性炎症介质包括内皮素（ET）-1、一氧化氮（NO）、前列腺素（PGI2）、前列腺素E2（PGE.2）激肽、反应性氧族和血小板活化因子（PAF）等。其中大部分可诱导中性粒细胞、血管内皮细胞的相互作用，造成血流动力学改变和器官损伤；也可直接诱导靶器官中细胞凋亡，引起器官功能衰竭。在这过程中，粘附分子发挥了相当重要的作用。（四） SIRS的进程SIRS可分为三期。第一期是机体受到损伤后发生局部反应，产

12、生细胞因子，激发炎症反应， 促进创口修复和征集网状内皮系统细胞。第二期主要是少量细胞因子进入血循环引起局部增强反应，巨噬细胞和血小板聚集，细胞因子再生产。第一急性反应可因前炎症介质分泌减少或释放内源性拮抗剂而被控制，如果这种稳定状态被打破，即进入第三期SIRS，再继续发展，故MODS在所难免。二、免疫调节治疗创伤后的免疫反应不仅有众多的细胞因子和受体参与，而且常遭受微生物及其毒素的直接损害。长期以来人们仅依赖抗菌药物直接杀灭或抑制微生物的生长繁殖，并未对免疫紊乱状态 进行调理治疗，致使不少SIRS患者仍循着MODS的方向发展。通过近年来的研究，人们提出了多种免疫治疗方案，着重于阻断炎症瀑布反应

13、和保护细胞介导免疫功能。其总体策略：用多价抗体和补体受体中和内毒素或外毒素，避免过量巨噬细胞受刺激而激活；下调中性粒细胞和巨噬细胞的活性，阻止炎症细胞因子的大量产生；恢复创伤应激后严重受损的细胞介导免疫功能4,23。其具体免疫调节治疗方法有：1.抗内毒素和外毒素抗体中和毒素的炎症激发作用：抗内毒素抗体应用较早，即利用致病菌制成与许多不同种类G-细菌起交叉反应的抗内毒素（mAb），结合内毒素的类脂A部分而发挥中和其毒性作用。目前已制成鼠mAbE5和HA-1A两种，并已用于临床试验。杀菌/渗透性增强蛋白（BPI）与LBP具有较高同源性，为一种小分子蛋白，与LPS的亲和力远大于LBP，并对G-细菌外

14、膜有特异性的结合能力；BPI-LPS复合物既可防止巨噬细胞的激活，对动物内毒素血症模型起保护作用；当BPI与细菌外膜结合后，又发挥其毒性致细菌生长停止和不可逆性破坏及溶解。在类似的实验中也证明BPI对致死性G-细菌感染具有保护作用。     03-11-03 17:39:00     作者：周建大 罗成群    编辑：snowflake2.抗细胞因子疗法：它是近年来的研究热点之一。根据其作用原理不同，可分为：用细胞因子抗体，可溶性受体及受体抗拮抗剂阻止TNF、IL-1和IL-

15、6等的损伤作用。其中TNF-抗体、sTNFR、IL-1RA、sIL-1R均已进行了临床试验，取得了一定的临床试验，取得了一定的临床效果；拮抗体。IL-4、IL-10、IL-13、转化生长因子（TGF）和PGE2等均可抑制TNF-基因的表达，尤以IL-10的作用更为显著24。而TNF-的许多病理损害效应由其受体TNFRI-P55和TNFR-P75所介导，如秋水仙硷能阻断TNF与受体结合，进而阻断病理损害的发生。IL-1受体能阻断脂多糖的作用，大剂量应用对G-细菌感染和内毒素血症动物具有保护能力。应用持续血液滤过和肾脏替代疗法可部分清除细胞因子，对改善SIRS和MODS大有益处25。但这仅是一种非

16、选择性方法，意义尚待进一步探索。3.其他炎症介质的拮抗治疗：磷脂酶A2单抗、花生四烯酸衍生物、环氧化酶制剂、粘附抑制剂和脱颗粒抑制剂（氧苯砜）等均处于实验阶段，尚无最后定论。用IFN-、粒细胞集 落刺激因子（G-CSF）、IL-12等可预防脓毒症的发生。其次，IFN还可通过正反馈调节机制促进IL-12的合成，从而促进Th1类细胞因子的产生和维护严重创伤病人的体内免疫平衡。还有关于进行ET-1/NO比值调节维持体内免疫平衡的报道。4.非类固醇药物治疗：布洛芬和消炎痛等可减少PGE2的产生，改善抗原提呈和维护淋巴细胞的IL-2、-IFN产生，促进IL-2R表达，下调巨噬细胞启动的急性期反应，以恢复

17、创伤后的免疫抑制。5.免疫调节性激素治疗：免疫促进激素减少，或免疫抑制类激类（类固醇激素、肾上腺激素等）增强是创伤诱导免疫抑制的重要原因。故可从整体水平调节内分泌和免疫平衡、促进某些免疫调节性激素分泌，间接调节创伤病人的细胞免疫功能26。如雄激素参与了创伤一出血后的免疫抑制机制，应用睾酮拮抗剂可予以防止，由此可减少脓毒症的易感 性。又如应用氧氯普胺可促进垂体前叶分泌催乳素，从而降低血浆中GC水平，促进免疫功能恢复27。6.免疫营养调节治疗：传统的营养疗法并不能降低严重创伤病人的并发症和死亡率。现代研究证实，在营养食品中添加精氨酸、谷氨酰胺、微量元素、-3脂肪酸和维生素等可以改变和/或调节免疫炎

18、症反应，提高细胞免疫水平，促进伤口愈合28。其中谷氨酰胺对许多器官和组织有特殊的营养作用，可降低高代谢反应，保持和恢复肠道屏障的结构和功能，改善免疫功能以及提高细胞的抗氧化能力。7.拟胸腺药物治疗：如异丙肌甙和戊肽TP-5等能调理细胞免疫功能，使淋巴细胞增殖、活性增强以及IL-2、IL-2R、IFN等细胞免疫促进成分合成29。8.中医中草治疗：运用中医理论的“活血化瘀”“清热解毒”方剂进行免疫调理治疗。研究较多的有人参、黄芪、金银花、大黄、虎杖等。已证实其对细胞免疫功能和创伤后免疫抑制方面调理作用明显，但对全身性炎症反应的研究尚不多见，且无统一病例选择标准，有待进一步实验研究。此外，近期在调节靶细胞信号传导研究中，发现很多活化蛋白酶可进一步激活胞浆中的转录因子，从而影响多种炎症介质、细胞因子的信号传导途径。其中研究较多的有抗转录因子（Nuchear Factor-kB, NF-kB），它广泛存在于体内各种细胞中，是调控