小剂量茶碱对哮喘患者气道炎症的作用

1、    小剂量茶碱对哮喘患者气道炎症的作用        为了进一步明确茶碱在哮喘治疗中的地位和作用机制，我们研究了小剂量茶碱对哮喘患者诱导痰的细胞学及液相成分以及患者症状和肺功能的影响。对象与方法37例哮喘患者随机分为两组：实验组（A组）19例，男8例，女11例，平均年龄36岁，治疗前基础一秒钟用力呼气容积占预计值百分比（FEV1占预计值%）平均为68.1%，支气管扩张试验缓解率平均为21.8%；对照组（B组）18例，男8例，女10例，平均年龄35岁，治疗前基础FEV1占预

2、计值%平均为66.2%，支气管扩张试验缓解率平均为20.6%；两组年龄、性别、基础FEV1占预计值%及支气管舒张试验缓解率比较差异无显著性（P>0.05）。进入试验的哮喘患者均为初次就诊或诊断明确但未正规治疗。6周以上未用茶碱、糖皮质激素、白三烯拮抗剂及色苷酸钠，部分间断用2兴奋剂治疗。37例哮喘患者诊断均符合中华医学会呼吸病学分会哮喘学组的诊断标准1。无哮喘以外的心肺疾病。健康对照组10名：男4例，女6例，平均年龄30岁，无过敏史，不吸烟，无心肺疾病。来自本院健康体检者。A组早餐后及睡前各服200 mg茶碱缓释片（商品名：舒弗美，广州迈特兴华制药公司），用药3 d后测清晨空腹时血浆茶碱

3、浓度，按需吸入沙丁胺醇（商品名：舒喘灵）200 g。B组吸入沙丁胺醇200 g，每日3次。两组患者均接受4周治疗，每周门诊随访1次，记录用药期间哮喘症状变化和服药状况。治疗4周前、后检测肺功能( sensormedics，Vmax229，美国)及诱导痰细胞学和嗜酸细胞阳离子蛋白（ECP）。 诱导痰操作步骤：先测FEV1占预计值%，再吸入沙丁胺醇 200 g，20 min后予7 ml 3%生理盐水雾化吸入10 min，有痰则擤鼻涕、漱口、吞水、咳痰，无痰则用4%或5% 生理盐水继续雾化。痰处理方法参照Pavord等3方法， 痰上清液ECP采用荧光免疫法，用Pharmacia CAP变应原检测系统

4、检测 （Kabi Pharmacia，瑞典）检测。激活的（EG2+）嗜酸细胞检测用鼠抗人ECP单克隆抗体（Kabi Pharmacia, Sweden）采用免疫组织化学方法检测。统计学处理：实验数据用±s表示，采用配对资料t检验和成组设计的t检验对结果进行统计学处理。结果哮喘患者治疗前诱导痰中嗜酸细胞、淋巴细胞百分比和上清液中ECP水平较健康对照组明显升高，激活的嗜酸细胞较多。健康组则以巨噬细胞为主，未见EG2+嗜酸细胞（表1）。表1哮喘患者治疗前与健康组痰细胞学和ECP水平比较(%，±s)组别例数嗜酸细胞*巨噬细胞淋巴细胞中性粒细胞嗜酸细胞阳离子蛋白(g/L)哮喘组190

5、.400±0.170*0.21±0.07*0.070±0.040*0.33±0.16*374±206*健康组100.012±0.0070.75±0.030.015±0.0060.22±0.0344±22注：分别为占痰细胞总数的面分数(下同)；与健康组比较*P<0.05，与A组治疗前比较*P<0.01 A与B组治疗前痰细胞分类中嗜酸细胞、淋巴细胞及EG2+嗜酸细胞比较，差异无显著性（P），痰上清液ECP水平相似；经4周茶碱治疗(平均血浆药物浓度7.9 mg/L)，痰细胞分类中嗜酸细胞及

6、EG2+嗜酸细胞减少，痰上清液ECP水平治疗后明显降低（P<0.01）；而吸入沙丁胺醇4周后痰细胞学及ECP比较差异无显著性（表2）。A、B组哮喘患者症状均得到明显改善，但B组FEV1/FVC（用力肺活量）无明显升高（表3）。表2A、B组哮喘患者治疗前、后痰细胞学比较(%，±s)组别例数嗜酸细胞巨噬细胞淋巴细胞中性粒细胞激活嗜酸细胞A组治疗前190.40±0.170.21±0.070.070±0.0400.33±0.170.28±0.09A组治疗后190.29±0.11*0.26±0.09*0.070

7、7;0.0400.39±0.160.20±0.08*B组治疗前180.37±0.130.26±0.090.060±0.0300.32±0.070.26±0.06B组治疗后180.37±0.120.27±0.080.070±0.0200.29±0.080.26±0.06注：与A组治疗前比较*P<0.05，与A组治疗前比较*P<0.01，与A组治疗前比较P<0.05 表3A、B两组哮喘患者治疗前、后以及与健康组症状积分、ECP、FEV1/FVC水平比较（

8、7;s）组别例数症状积分ECPFEV1/FVC（%）A组治疗前197.1±1.2373±20660±13A组治疗后185.4±1.6*220±132*65±13*B组治疗前197.1±1.2376±21358±8B组治疗后186.5±1.3376±21558±8注：与A组治疗前比较*P<0.01，与B组治疗前比较P<0.01 讨论茶碱对哮喘气道的抗炎作用可能是通过抑制炎症细胞的激活和募集而实现的。体外实验证明，茶碱可以减少T淋巴细胞释放细胞因子3，长期用茶碱治疗的

9、患者停用茶碱2周后，支气管粘膜和上皮中的CD4+和CD8+T淋巴细胞比维持茶碱治疗的患者要高得多（停用茶碱前药物浓度为8.6 mg/L），停用茶碱的患者循环中单核细胞和激活的CD4+和CD8+T淋巴细胞数明显下降，提示茶碱改变了T淋巴细胞在循环和气道中迁移的过程，使淋巴细胞倾向于滞留在循环中4。另一实验证明，用茶碱治疗轻度哮喘6周，支气管粘膜中含有白细胞介素4（IL-4）、IL-5的细胞明显减少，而IL-5是促进嗜酸细胞激活和向气道募集的重要细胞因子，IL-4在Th2成熟和分化中起决定性作用，提示茶碱对细胞因子依赖的白细胞功能有抑制作用5。另外体外实验发现，它对IL-5诱导的嗜酸细胞凋亡减少有

10、抑制作用，但体内的有关研究尚须进一步进行。 涂海燕（广东省人民医院呼吸科，510080）杨炯（湖北医科大学附属第一医院内科武汉，430030）李清泉（湖北医科大学附属第一医院内科武汉，430030）参考文献1，支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗、疗效判断标准及教育和管理方案）.中华结核和呼吸杂志, 1997, 20: 261-267.2，Pavord ID, Pizzichini MM, Pizzichini E, et al. The use of induce sputum to investigate airway inflammation. Thorax, 19

11、97, 52:498-501. 3，Scordamaglia A, Ciprandi G, Ruffoni S, et al. Theophylline and the immune response: in vitro and in vivo effects. Clin Immunol Immunopathol, 1988, 48:238-246.4，Kidney JC, Domingguez M, Taylor PM, et al. Immunomodulation by theophylline in asthma: demonstration by withdrawal of therapy. Am J Respir Crit Care Med, 1995, 151:1907-1914.5，Ohta K, Sawamoto S, Nakajima M