气道炎症在慢性咳嗽中的作用

1、基金项目:上海市科委科技发展基金资助项目(编号:034119930作者单位:200065上海,同济大学附属同济医院呼吸内科气道炎症在慢性咳嗽中的作用时翠芹邱忠民【摘要】慢性咳嗽由肺内外的疾病引起,气道炎症可能是其共同特征。引起的气道炎症类型不同。气道炎症在慢性咳嗽的发生中起重要作用,但咳嗽本身也可引起气道炎症性改变。控制气道炎症可能是慢性咳嗽治疗的一种有效手段。【关键词】慢性咳嗽;气道炎症;咳嗽敏感性E ffect of airway in flammation on chronic cough S H I Cui 2qin ,QIU Zhong 2min.De partment of Res

2、 pi ratory Medicine ,Tong j i Hos pital of Tong j i Universit y ,Shanghai 200065,China【Abstract 】Chronic cough is caused by many intrapulmonary and extrapulmonary diseases.Airwayinflammation may be the common pathological feature ,which palys an important role in the pathogenesis of chronic cough.Ho

3、wever ,severe cough can produce the inflammatory changes in the airway by itself.Therefore ,controlling the airway inflammation may be used for effective management of chronic cough.【K ey words 】Chronic cough ;Airway inflammation ;Cough reflex sensitivity慢性咳嗽是指咳嗽时间8周,以咳嗽为惟一或主要症状,X 线胸片无明显病变者。咳嗽为呼吸内科最

4、常见的临床症状之一,可严重干扰患者的睡眠、学习、工作以及社会活动,影响患者的生活质量1。引起慢性咳嗽的病因可分为肺内和肺外两大类。肺内疾病常见有咳嗽变异型哮喘(cough variant ast hma ,CVA 和非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎(nonast hmatic eosinop hilic bronchitis ,N EB ,约占慢性咳嗽的1/3;肺外病因常见有后鼻滴漏综合征(po st nasal drip syndrome ,PNDS 、胃2食管反流(gast roesop hageal reflux syndrome ,GERS 和血管紧张素转换酶抑制剂相关咳嗽等,大约占慢性咳

5、嗽的2/32。少部分慢性咳嗽原因不明,称为特发性咳嗽。慢性咳嗽的发病机制复杂,确切机制尚不完全清楚。近年来的研究表明气道炎症可能是慢性咳嗽的共同病理改变,现就有关气道炎症与慢性咳嗽之间的关系做一综述。1气道炎症是慢性咳嗽的普遍特征对肺部疾病引起的慢性咳嗽来说,已经普遍接受气道炎症是咳嗽重要发生机制的概念。支气管黏膜活检和支气管肺泡灌洗液(BAL F 及诱导痰细胞分析均证实,作为慢性咳嗽最常见的病因是CVA 和N EB 。其气道病理改变与典型哮喘一样,也是一种以种嗜酸粒细胞浸润为特征的气道慢性炎症,气道黏膜上皮之间以及黏膜下层均有大量的嗜酸粒细胞浸润,并可见到裸露的上皮基底膜、基底膜增厚和上皮下

6、纤维化3,4,呼出气一氧化氮浓度也增加。除嗜酸粒细胞浸润外,部分CVA 患者气道黏膜下层也存在明显的中性粒细胞性气道炎症5。早期的研究显示,在包括PNDS 、GERS 和特发性咳嗽在内的慢性干咳患者中,BAL F 中炎症细胞明显增多,气道黏膜内可见以单核细胞为主的炎症细胞浸润,伴有上皮脱落,纤毛丢失和黏膜下腺纤维化6。诱导痰细胞分析发现,在相似病因的慢性干咳患者中,气道内可有明显的中性粒细胞浸润,并释放相应的细胞因子如肿瘤坏死因子(IN F 2和白介素8(IL 287。部分患者参与气道炎症的细胞类型还包括嗜酸粒细胞和肥大细胞。在过敏性鼻炎引起的PNDS 患者,诱导痰中可检出高出正常人近12倍的

7、嗜酸粒细胞8,支气管内局部抗原激发后浸润至气道内的嗜酸粒细胞更加明显,与鼻黏膜加剧的嗜酸粒细胞性炎症同步9,甚至在血管紧张素转换酶抑制剂诱导的慢性咳嗽患者中,也表现出气道黏膜充血、水肿等炎性改变10。肺外疾病引起的慢性咳嗽气道内也存在基底膜增厚和杯状细胞化生等气道结构重构的病理变化11。以上所述表明,无论是肺内和肺外疾病引起的慢性咳嗽,气道内均表现出某种程度的气道炎症,气道炎症可能是慢性咳嗽普遍的病理现象。2慢性咳嗽气道炎症的类型及特点如前所述,肺内疾病引起的慢性咳嗽如CVA 和N EB表现为嗜酸粒细胞浸润为主的气道炎症。大量的研究显示两者气道炎症的发生机制和哮喘相似。白介素5(IL25是嗜酸

8、粒细胞浸润气道的关键性细胞因子,促进嗜酸粒细胞前体细胞的生长和分化,激活气道内的嗜酸粒细胞并抑制其凋亡,增强细胞内花生四烯酸类物质的代谢,产生大量的白三烯C4、D4和E4等炎性介质。除IL25外,其它的细胞因子如嗜酸粒细趋化因子(eotaxin等也可能参与嗜酸粒细胞气道炎症的形成12。但气道炎症性质虽和典型哮喘相似,但缺乏典型哮喘喘息的临床症状,其原因不明。以往认为是由于浸润气道的嗜酸粒细胞数量或激活程度小于哮喘,释放的炎性介质不足于导致足够的气道阻塞,但可有效地刺激气道内的咳嗽感受器,或气道炎症主要累及咳嗽感受器丰富的中央气道,因此表现为咳嗽而无喘息。但现今的研究未发现三者之间气道炎症强度和

9、累及部位有何差别,嗜酸粒细胞及T细胞的数量和Th2细胞因子的水平也相当13,不支持上述观点。对非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎来说,基础气道反应性水平较低,炎症虽使气道反应性增加,但未超过正常的高限,或气道微血管渗漏程度小于哮喘,可能是临床上缺乏气道高反应性的原因14。在过敏性鼻炎引起的PNDS中,下呼吸道也存在着嗜酸粒细胞浸润,并伴随着嗜酸粒细胞炎症介质如嗜酸粒细胞阳离子蛋白等的释放,可能是全身变应性反应在气道的表现8。部分GERS患者BAL F及诱导痰中嗜酸粒细胞数量也增加15,但其发生机制和临床意义尚不清楚。PNDS和GERS患者气道黏膜下层可见明显的肥大细胞增生,诱导痰中肥大细胞来源的炎性

10、介质如组胺和前列腺素D2含量明显升高,伴有上皮基底膜增厚,杯状细胞化生,血管内径和分布均增加11,12。CVA和N EB气道内也显示有肥大细胞增殖和激活。因此,肥大细胞引起的气道炎症可能是各种病因所致慢性咳嗽的共同机制之一。在哮喘患者,支气管黏膜上皮和平滑肌细胞之间都有肥大细胞浸润,而在N EB,肥大细胞增殖仅见于支气管黏膜上皮之间,而支气管平滑肌细胞之间则无肥大细胞浸润,提示肥大细胞在气道的空间分布可能影响气道炎症的性质和气道高反应性的发生,进而形成哮喘和N EB的不同临床表型16。在GERS患者,BAL F和诱导痰中含脂质的肺泡巨噬细胞明显增多,可能与酸性胃内容物大量或微量误吸入气道引起的

11、炎性改变有关17。神经源性炎症也是GERS相关咳嗽的气道炎症特点之一。在肺外病因所致的慢性咳嗽如PNDS和GERS,中性粒白细胞可以成为BAL F和诱导痰中的主要细胞,可能与鼻咽部分泌物或胃内容物误吸入下呼吸道有关。在部分病因不明的慢性干咳患者,支气管黏膜下层结缔组织内大量的淋巴细胞浸润是其特点18。因此,慢性咳嗽的气道炎症类型与病因密切相关。肺内疾病所致者主要以嗜酸粒细胞性气道炎症为特征,而肺外病因则可表现为多种炎性细胞类型的气道炎症,原因不明的慢性咳嗽则以淋巴细胞浸润为主。但总的来说,不同的疾病可以引起相似的气道炎症,同一类型的气道炎症可以由不同的疾病引起。3慢性咳嗽与气道炎症的关系咳嗽通

12、过产生强大的呼气气流清除气道黏液和异物,是气道重要的防御反射。介导咳嗽的感受器为存在于气管和支气管上皮细胞之间以及上皮基底层的神经末梢。主要有两种,一种为快适应感受器(rapid adapting receptor,属于有髓鞘的A纤维,是介导咳嗽反射的主要感受器,主要分布在咽喉部、气管和支气管,尤其在隆突和间嵴处的黏膜分布丰富,主要接受机械刺激,亦接受化学刺激;另一种为无髓鞘的C神经纤维,对辣椒素敏感,主要分布于周围气道,对机械刺激的阈值高,属于化学感受器19。黏膜血管扩张、血浆渗出、组织水肿、上皮损伤和炎症细胞浸润是气道炎症的典型病理改变。黏膜肿胀使气道上皮细胞间隙增大,牵拉刺激快适应感受器

13、而引起咳嗽。炎症损害气道上皮细胞,咳嗽感受器因上皮脱落而裸露,更容易被外来刺激直接作用和兴奋。炎症过程导致的乳酸等酸性物质堆积和气道p H改变,可刺激C神经纤维,不仅直接将冲动传至咳嗽中枢,还可释放速激肽和降钙素基因相关肽,作用于多种效应细胞,导致气道神经源性炎症,引起支气管收缩,间接兴奋快适应感受器,使咳嗽加剧20。参与气道炎症的细胞主要有肥大细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞和淋巴细胞。这些细胞在气道的聚集和激活可释放数量众多的炎性介质,如组胺、气道速激肽、前列腺素D2、前列腺素E2、半胱氨酰白三烯、IL28和嗜酸粒细胞阳离子蛋白等13。早已证明雾化吸入这些炎性介质和缓激肽等可直接诱发正常健康人

14、咳嗽。此外,嗜酸粒细胞阳离子蛋白对气道上皮有强大的毒性作用,气道速激肽如P物质,神经激肽A、B及降钙素基因相关肽可直接刺激C 神经纤维,并通过局部的轴突反射,引起血管舒张、血浆渗出、组织水肿、上皮损伤、黏膜下腺分泌以及支气管平滑肌收缩,对咳嗽感受器的兴奋起正反馈作用21。因此,气道炎症中释放的炎性介质在介导咳嗽的发生中有重要地位。气道炎症除直接引起咳嗽外,还能增加咳嗽敏感性导致咳嗽的发生。咳嗽感受器的A和C神经纤维均分布有对辣椒素敏感的类香草素受体亚型1 (vanilloid receptor1,VR1。这些受体属于配体门控非选择性阳离子通道,兴奋时钙离子内流产生冲动。当环境p H5.9或温度

15、>43时,导致钙离子内流所要求的刺激阈值下降,离子通道开放程度增加,受体处于激活状态,更容易受各种内源性和外源性刺激因子作用而兴奋。气道炎症引起的组织充血、水肿,细胞变性、坏死等改变可在局部形成一个含质子的低p H和中热的环境,使咳嗽受体的兴奋性增加,并合成和释放更多的气道速激肽22。多种炎性介质如缓激肽和花生四烯酸的脂氧化酶代谢产物也能致敏VR1受体。再则,气道炎症还可使咳嗽感受器发生重构性改变,表现为气道内含VR1受体和降钙素基因相关肽的咳嗽感受器数量增加23。气道炎症通过直接和间接方式引起咳嗽可能是慢性咳嗽发生的重要机制,但慢性咳嗽对气道炎症也有明显的影响。剧烈咳嗽时产生的呼出气流

16、速高达280m/s,相当于声速的85%,胸腔内压高达300 mm Hg,收缩血压上升至140mm Hg。这些作为反复的机械刺激,可对气道施加过大的摩擦张力而损伤气道黏膜,引起或加重气道炎症。纤维支气管镜检查发现,即使在正常人,咳嗽时由于气道黏膜充血,可见支气管黏膜发红和肿胀。最近的研究发现,慢性咳嗽导致的气道黏膜损伤包括上皮脱落,杯状细胞和鳞状上皮细胞化生,轻至中度的淋巴细胞和浆细胞浸润24。部分患者还可表现为中性粒细胞性气道炎症,使气道炎性病变加重,反过来加重咳嗽。慢性咳嗽损伤气道黏膜引起的气道炎症为非特异性,在各种不同病因的慢性咳嗽患者中性质相同,反映了单纯的机械因素为炎症发生的中心环节,

17、可能与机械通气过程中使用过高的呼气末正压导致气道损伤的机制相似,气道黏膜上皮和血管内皮激活并释放炎性介质是气道炎症的启动因素25。4控制气道炎症对慢性咳嗽的作用针对慢性咳嗽的病因进行治疗是提高治疗成功率的关键措施,可使98%患者的咳嗽减轻或消失。但相当部分患者虽经过仔细的检查仍无法明确病因,或由于辅助检查手段缺乏没有条件确立病因,带来治疗上的困难。考虑到气道炎症可能是慢性咳嗽的共同病理基础,因此控制气道炎症或阻断炎症的某一环节也是慢性咳嗽的一种治疗策略。皮质激素是常用的强大而有效的气道抗炎药物。动物实验证明,二丙酸倍氯米松局部吸入可明显抑制豚鼠过敏性鼻炎模型枸橼酸诱导的咳嗽反应26,使用气道速

18、激肽受体拮抗剂在减轻豚鼠气道炎症的同时,咳嗽反应也明显抑制27。临床观察显示:给予800g/d的布地奈德混悬液雾化吸入4周后,N EB患者的辣椒素吸入咳嗽敏感性明显改善,并与诱导痰中嗜酸粒细胞数量的下降呈正相关28。Franco等发现吸入大剂量二丙酸倍氯米松可明显改善哮喘患者的咳嗽症状,枸橼酸吸入咳嗽敏感性也相应降低,明显优于单纯使用2受体激动剂者29。对淋巴细胞性支气管炎所致的慢性咳嗽,给予强的松龙30mg/d口服2周后,75%的患者咳嗽症状显著改善18。对原因不明的慢性咳嗽,气道抗炎可作为无法进行基于病因的针对性治疗的一种替代手段。这些结果说明控制气道炎症可能是治疗慢性咳嗽的有效措施。但目

19、前有关这方面的临床研究较少,尤其缺乏多中心、大样本的随机双盲对照试验,气道抗炎在慢性咳嗽治疗中的确切作用还有待进一步的评估。5小结综上所述,引起慢性咳嗽的病因由肺内和肺外的疾病引起,气道炎症可能是其共同的病理特征。肺内疾病主要以嗜酸粒细胞性气道炎症为主,而肺外病因则表现为多种炎性细胞类型的气道炎症。气道炎症和慢性咳嗽的关系复杂。一方面,气道炎症可直接或间接导致慢性咳嗽的发生,另一方面,长期的咳嗽本身也可引起气道炎症性改变,促使咳嗽症状的恶化。控制气道炎症可能是慢性咳嗽治疗的一种有效手段,但其确切效果尚待深入研究。参考文献1French CT,Fletcher KE,Irwin RS.A com

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