利用基因表达随机性去了解基因调控机制

1、姓名：余君涵 学号：2012207389Using Gene Expressi on Noise to Un dersta nd Gene Regulati on一般情况下，表型是由基因型和环境因素所决定的。但是，在很多情况下，相同的基因型、相同的环境下，表型却存在着差异。 基因表达的随机性已经被认为是造成这种差异性的 主要来源。近来很多研究表明， 基因表达的随机性与基因调控机制有着紧密的联系。 可以利 用一些离散的动态模型去描述细胞间蛋白质和mRN冰平的差异性，这可以很好的认识基因调控机制。组成型基因表达模型dm 'm-t这是一种最简单的模型，它可以描述组成型基因的表达。 在这种模型

2、中，转录产物的分 布符合泊松分布，转录产物的产生和降解是两个相对独立的过程， 互不影响。即可以用下面 的微分表达式表示。时刻转录总量R-转录生成速率丫 R-降解速率在一小段时间dt内，转录产物的生成量为 KRdt，产物降解量为 mT Rdt，即t+dt时刻 转录产物的总量为 m Kdt my RdtZenklusen等人利用单分子荧光原位杂交技术（用大量荧光修饰的 DNA寡核苷酸去标记内源性的mRNA专录物，再用荧光显微镜去探测每个mRNA分子的准确位置，做出衍射点图）测量酵母细胞中特定 mRNA分子的数量，研究发现，这些管家基因 MDN1, KAP104和DOA1的 转录产物在细胞中的分布符

3、合泊松分布，并且通过测量细胞核中新生的mRNA量发现转录产物的产生与降解互不影响。这些都与组成型表达模型很好的吻合，因此，该模型是对组成型基因表达的很好描述。双状态模型可调控基因产物的分布已经偏离了泊松分布，转录产物的生成与降解也相互影响，因此不能用组成型基因表达模型来描述。研究表明，双状态模型可以很好的描述可调控基因的表 达。Regulatedgene expression:off状态向on状态的转换速率:on状态向off状态的转换速率R：转录生成速率丫 R-：降解速率在这个模型中，启动子有两种状态，on状态和off状态。在off状态，染色体处于封闭的状态，这时转录因子不可到达结合位点，没有

4、转录发生。在on状态，染色体处于开放活跃状态，这时转录因子可以到达结合位点，转录可发生。该模型定义了一个 Fano因子（贰而），它是mRN/拷贝数分布的方差与均值的比值,可以定量描述转录产物的分布与泊松分布的偏离，能够很好地反映可调控基因的调控机制。Fano因子也可以由下式表示沥二 （卜血协"际+伽+yJfon：处于on状态的细胞所占的百分数foff :处于off状态的细胞所占的百分数可以通过以下热谱图来描述在既定的转录生成速率&下，Kon与Koff对Fano因子的影响。1屮 to1 诃 10'1 厅 103从图中可以看出，即使在转录产物总量不变的情况下，Fa no因

5、子因Kon、Koff的变化发生明显改变。mRNA勺分布图也发生明显改变。如下图所示：150200.D4.03.02.0105010050100150200tnRNA copy number050100150200这三种分布图中， mRNA勺总量恒定，均值为 25。 区域，Kon和Koff均很小，即细胞在两状态间的转换速率很慢，细胞长时间处于on或者off状态。因此呈现双峰分布。 区域，Kon很小，Koff很大，即大部分细胞处于 off状态，但也存在少量的 mRNA激 增的现象，则得到了一个长的分布尾。 区域，Kon很大，Koff很小，即大部分细胞处于 on状态，产物连续生成，因此产生 类似于组

6、成型基因的泊松分布图。一个细胞可以通过增加 Kon或者降低Koff将mRNA平均拷贝量从2增加到25 （如热谱 图所示），增加Kon可以将型表型转化为型表型，类似泊松分布；相反地，减少Koff可以将型表型转化为型表型，产生双峰分布。因此，尽管在这两种调节机制下，mRNA的拷贝数发生了相同的变化，但是单个细胞的动态分布图却很大差异。通过研究这种差异来了解基因调控机制。从波动基因之间的相关性来推断基因调控相互作用大多数胞内蛋白质可进行随机波动，它可以激活或抑制下游的过程，从而引入有价值的扰动。因此在同一个细胞中检测多个转录物或者蛋白质时，可以通过分析不同物质之间如何相互联系来得到额外的重要信息。在

7、以往的实验中，这种相关性分析主要集中用于大肠杆菌的合成基因网络分析，在相同细胞中检测几个基因的表达水平，通过分析两两之间的不同， 可以确定主要的波动源。为了研究单细胞波动的动态相关性，弓I入了交叉相关函数Rxy,Rxy（t） =+ l）y（T）/axOY函数表征：Y在t时刻的波动对X在t+时刻的量的影响 上式中，表示X、Y的协方差，6 X 6 y表示X, Y的标准差R值的正负对应的是正负调控，R图像的峰对应的时间反应的是调控中的因果关系。例如:图中FXy值为正值，说明 X Y之间的关系是激活关系而非抑制关系；图像的峰值对应的时间为正值，说明Y在t时刻的波动对 X在t+时刻的量产生了影响。此图像中的蓝色实线反映的关系：X激活Y图中FXy值为正值，说明 X Y之间的关系是激活关系而非抑制关系；图像的峰值对应的时间为负值，说明不是Y对X产生了影响，而是 X对Y产生了影响。展望单个细胞内的各组分的含量的可变性包含着许多丰富的信息，这些信息可以对特定基因的调控现象以及