病理生理学 第十一章凝血与抗凝血平衡紊乱

1、 凝血与抗凝血平衡紊乱凝血与抗凝血平衡紊乱病理生理学专题 v概述v凝血系统功能紊乱*v抗凝血系统功能紊乱*v血管、血细胞的异常v DIC*v DIC的病因及诱因v DIC的发病机制v DIC的临床表现 v DIC诊断和防治的病生基础第一节概述机体的凝血与抗凝血平衡动态平衡凝血抗凝 第二节凝血系统功能紊乱抗凝血系统凝血系统抗凝纤溶系统【正常凝血系统激活】1机体的止血功能血管的痉挛收缩;血小板激活;启动凝血反应;血粘度增高。2血液凝固的链式反应(1964-Macfarlane血浆凝血因子;血液凝固的“反馈模型”理论3 血小板在止、凝血过程中的作用(1一相聚集,形成血栓;(2二相聚集,参与凝血:的参

2、与使反应效率增高106倍,释放Fbg,PF3V,/vWF,X III及ADP;其它活性:胶原KKPK a aProthrombin ThrombinPL-Ca 2+V a XIII XIII a Ca 2+Link-FibrinFPA / FPBSoluble Fibrin FM FbgBlood Coagulation /a-TF-Ca 2+(on membrane a f aa Ca 2+-PLT A共同凝血途径的三个阶段:1.因子FX 激活成FXa凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原(FII 激活成凝血酶(FIIa 凝血酶的形成3.纤维蛋白原(Fbg 转变成纤维蛋白(Fbn 纤维蛋白的形成十

3、二十一丑八怪,外凝系统三七开,激活物为十五钙,二一形成凝血块。【凝血因子异常】 一、与出血倾向有关的凝血因子异常1、遗传性血浆凝血因子缺乏血友病:A(,B (,C (血管性假血友病:1/3型(vWF,2型(vWF质 2、获得性血浆凝血因子减少1凝血因子生成障碍Vk缺乏:致、合成 肝功能严重障碍:凝血因子生成 2凝血因子消耗:如DIC时与凝血因子异常相关的疾病 1、血友病是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。包括:血友病A(缺乏症血友病B(缺乏症血友病C(缺乏症血友病A是典型的性染色体(X染色体隐性遗传疾病 表现:内出血,创伤后出血不止 2、血管性假血友病病因:vWF(血管性假

4、血友病因子缺乏vWFGPb-GPb/aplatelet二、与血栓形成倾向有关的凝血因子异常 1、相关基因改变凝血/抗凝/纤溶/血小板膜R的各种基因突变2、环境因素(疾病或不良习惯分娩/激素/手术/节食/吸烟/三高/内皮损伤3、获得性血浆凝血因子(应激I 因子与心梗、缺血性心脏病密切4、血浆凝血因子水平和活性 多态性基因R353Q突变是缺血性心脏病的危险因素/变异/变异? 第三节抗凝血系统功能紊乱抗凝血系统凝血系统抗凝纤溶系统 【抗凝血系统】1细胞抗凝单核吞噬细胞系统:凝血因子,TF,ET,Pln,免疫复合物等肝细胞系统:合成PC,AT-,Plg.灭活a, a, a等2体液抗凝(1血浆抗凝物质(

5、2蛋白C(PC系统(3纤溶系统TFPI:灭活a ,a ,内皮C合成!AT-,HC-:抑,X,Pln其它:肝素,2-MG,1-AT,C1抑制物等( 凝血调节系统PC+Ca2+aAPC灭活Va/a/抑XPS-APC抗凝(释放t-PA,灭活PAIPCI: 是APC的天然抑制物TM:VEC的II R,TM+II激活PCAPC构成:Plg/PAs/PAIs/ 2-AP/TAFI等。激活:两个途径t-PA,uPA和KK系统PlgPln纤维蛋白降解:Blood Coagulation And Anti-coagulationPC APCTM-ON-VEC (PSPCITFPI-Xa T A I AT-III

6、aaProthrombin ThrombinPL-Ca 2+a X IIIX III aCa 2+Link-FibrinFPA / FPB Soluble Fibrin FM Fbg/a-TF-Ca 2+(on membrane a faa Ca 2+-PLKKPKPlg PlnFDP一、血浆中抗凝因子异常合成减少丢失消耗增多肠道吸收蛋白障碍肝脏功能障碍外服雌激素肾病患者丢失AT-大面积烧伤/DIC(一AT-减少或缺乏与血栓倾向获得性缺乏遗传性缺乏 AT -缺乏/异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症AT -基因位于1号染色体,约19Kb 。由于遗传因素引起的AT -基因变异,可导致AT

7、 -缺乏、异常症的发生。分为:型:质/量均(Ia/Ib 型:活性异常a/b/c (二蛋白C 和蛋白S 缺乏与血栓倾向 1、获得性缺乏VitK缺乏或应用 Vit K 拮抗剂等严重肝病、肝硬化等口服避孕药、妊娠等情况PC 和PS 缺乏的原因:(二者均依赖Vk 2、遗传性缺乏、异常症蛋白C 和蛋白S 缺乏均为常染色体显性遗传,包括数量缺乏和结构异常(临床上多形成深部静血栓脉血栓。3、APC 抵抗指需在血浆中加入更多的APC ,才能达到正常时同样部分凝血活酶时间(APPT延长的现象。(APC 能够使Va 和a 因子失活见于抗PC 抗体、PS 缺乏、抗磷脂综合征和V /基因突变。(二蛋白C 和蛋白S 缺

8、乏与血栓倾向二、血浆中纤溶因子异常 (一纤溶功能亢进引起的出血倾向1、获得性纤溶功能亢进见于:富含t PA的器官损伤,某些恶性肿瘤,肝功能严重障碍,DIC时继发纤溶亢进,溶栓疗法(尿激酶/链激酶2、遗传性纤溶亢进见于2-抗纤溶酶缺乏症、PAI-1缺乏症,罕见! 二、血浆中纤溶因子异常 (二纤溶功能降低与血栓形成倾向1、遗传性原因所致纤溶功能低下PAI-1基因多态性改变、先天性PLg异常症2、获得性血浆纤溶活性降低血栓前状态、动、静脉血栓形成性疾病、高脂血症、缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纤溶功能降低。 血栓形成相关的先天性异常异常纤维蛋白原血症凝血酶原变异症同型

9、半胱氨酸尿症富组氨酸糖蛋白缺乏症其他异常纤溶酶原血症低纤溶酶原血症组织纤溶酶原激活物释放障碍组织纤溶酶原激活物抑制物-1增多症纤溶功能低下AT-缺乏、异常症PC 缺乏、异常症PS 缺乏、异常症APC 抵抗(肝素辅因子缺乏、异常症抗凝因子低下第四节血管、血细胞的异常 血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。 【血管内皮细胞在凝血抗凝中的作用】 1.产生许多生物活性物质:PGI 2/NO/ADP ase /扩血管/抑Pt2. 调节凝血与抗凝血功能:异常时TF 促进凝血;通过TFPI ,TM-PC ,肝素,2-巨球蛋白等抗凝3. 调节纤溶系统功能:通过t-PA ,u-PA 的4.

10、调节血管紧张度5. 参与炎症反应的调节 6. 维持微循环的功能一、血管内皮细胞的功能(是血液与组织间的屏障 二、血管内皮细胞的抗凝作用 VEC正常时不表达TF生成PGI 2/NO/ADP酶等扩血管物质,抑Pt聚集 产生tPA,uPA等纤溶酶原激活物抗凝作用: 产生TFPI 表达TM 表达肝素样物质 【血管的异常】 一、血管内皮细胞的损伤1、机械刺激(压力、切应力、张力2、生化刺激(激素、细胞因子、PAF等3、免疫学刺激(内毒素/补体/活化的WBC/体内异物等二、血管壁结构的损伤1、获得性血管损伤型、型超敏反应导致血管损伤 2、先天性血管壁异常 遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜【血细胞的异

11、常】一、血小板在凝血中的作用及其异常(一血小板在凝血中的作用粘附血管内皮损伤,内皮下胶原暴露血小板与胶原结合被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活(adhesion 聚集(aggregation血小板相互之间的结合 静息时无聚集刺激时聚集伸出伪足,同时血小板脱颗粒 释放(release 致密颗粒释放ADP,5-HT颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性等蛋白产生蛋白激酶C,TXA2 收缩(constrict血管收缩,使血凝块硬化,止血过程更加牢固吸附(adsorption 悬浮于血浆中的pt其表面能吸附许多凝血因子 血小板的激活与作用pt agonist 粘附病因凝血酶,胶原ADP,Ad

12、r,TXA 2PAF vWF GPIbPlateletDGGPLCPIP 2cAMPACIP 3靶蛋白磷酸化生理效应粘附,聚集释放,收缩活化TXA 2 ,ADP 5-HT粘附蛋白促进血凝坚固血栓GP b/aGP b/aptFbg 血栓形成过程血小板粘附在内皮下胶原血小板不可逆聚集并释放(二血小板的异常1、血小板的数量异常1血小板减少:<100X109 /L(生成/破坏或消耗/分布异常2血小板增多:>400X109 /L(原发:慢粒/真红/继发:感染 2、血小板的功能异常先天性缺乏GPb/: 巨大pt综合征1遗传性因素: 受体异常GPb/a先天异常:Glanzman pt无力症GPa

13、/a异常pt功能:尿毒症/肝硬化/骨髓增生/急白等2获得性因素:pt功能:血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病等二、白细胞异常 白细胞增多时阻塞毛细血管,导致微循环障碍激活的白细胞分泌炎性细胞因子,使内皮细胞 单核细胞等释放大量组织因子,启动凝血系统。白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质。急性白血病早期40%患者 可有出血倾向。 三、红细胞异常 红细胞数量的增多使血液粘滞度增高(例如:真性红细胞增多症时。 红细胞释放ADP增多促进血小板的聚集。红细胞的大量破坏可发生DIC。 第五节弥散性血管内凝血 一、DIC的概念DIC是指在某些致病因子作用下,机体凝血系统被激活,大量促凝物质入血,形成纤维蛋白微

14、血栓,造成凝血物质和血小板大量消耗,同时继发纤维蛋白溶解亢进,使血液由高凝状态转为低凝状态的 病理过程。 syndrome 二、DIC的病因及诱因(一DIC的病因类型主要疾病感染性疾病革兰氏阴性或阳性菌感染、败血症等;病毒性肝炎、流行性出血热、病毒性心肌炎等肿瘤性疾病胰腺癌、结肠癌、食管癌、胆囊癌、肝癌、胃癌、白血病、前列腺癌、肾癌、膀胱癌, 绒毛膜上皮癌, 卵巢癌、子宫颈癌、恶性葡萄胎、多发性骨髓瘤等妇产科疾病流产、妊娠中毒症、子痫及先兆子痛、胎盘早期剥离、羊水栓塞、子宫破裂、宫内死胎、腹腔妊娠、剖腹产手术等创伤/ 手术严重软组织创伤, 挤压伤综合征, 大面积烧伤, 前列腺、肝、脑、肺、胰腺

15、等脏器大手术、器官移植术等(一DIC的病因（二）影响DIC发生发展的因素（诱因） 1、单核吞噬细胞系统功能受损： 吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物 清除纤溶酶/FDP/内毒素等 坏死组织，细菌等“封闭” 其功能 全身性Shwartzman反应 （Sanarelli G. 1924年） 2、肝功能严重障碍 蛋白C、AT-、纤溶酶原等合成减少 凝血因子的灭活障碍 肝细胞坏死，释放TF 3、血液高凝状态 有原发(遗传性AT-,PC,PS 缺乏症和继发之分。如： 妊娠三周孕妇血中Pt 、I、 、V、X、 等渐；而AT-、t-PA、 u-PA，PAI。随妊娠 血液高凝明显，故产科意外 易发DI

16、C。强烈应激亦有此 改变。 4、微循环障碍 休克导致微循环障碍 巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流 低血容量时，肝肾抗凝和纤溶功能受损 缺氧、酸中毒加重MC,酸中毒时凝血因子酶活 性升高，pt聚集性加强，肝素抗凝活性减弱。 5、 纤溶系统功能状态：高龄、吸烟、妊娠后 期、糖尿病等可使纤溶功能，6-氨基己酸使用不当等。 三、DIC的发病机制 DIC发生发展的机制十分复杂，许多方面尚 未明了。现在认为： DIC是原发病全面触发了机体正常的凝 血机制而致凝血物质消耗过多，血液由 高凝固转变为低凝固的过程。 我们按DIC发病的发展过程来动态研究其不 同时期的主要特点和机制。典型的DIC经过一 般分为三期： (一高凝期血液凝固为顺序cascade ,生理情况下,凝血瀑布链主要由TF+ / a 共同激活X , 启动凝血过程。1.触发因素:1组织损伤已知TF 在各部位组织广泛存在(以脑,肺,胎盘为丰富。TF 的锚定和trigger 作用。病因组织TF 作用损伤入血TF+ +Ca 2+-PL X X aaThrombinFbg Fbn组织因子的活性组织组织因子活性(µ/mg肝脏10肌肉20脑50肺脏50胎盘蜕膜20002血管内皮损伤l既往认为:病因作用血管内皮细胞广泛受损胶原暴露丝氨酸残基露出