存在脑微量出血灶的卒中患者溶栓后颅内出血风险的系统性回顾和Meta分析

1、存在脑微量出血灶的卒中患者溶栓后颅内 出血风险的系统性回顾和 Meta 分析 曾经有人怀疑在急性缺血性脑卒中的治疗中，有 脑微量出血灶的患者在溶栓后出现症状性颅内出血的 风险更大。然而，到目前为止，受制于样本量小，观 察性研究没能表明统计学上存在显著增高的风险。为 了更好地评估MRI显示有微量脑出血灶的缺血性脑卒 中患者溶栓后颅内出血的风险，本文对把MRI 上存在微量出血灶作为卒中患者溶栓后颅内出血的一个危险 因素的对照性研究进行系统性回顾探讨，并进行随机 效应模型Meta分析。根据总样本量为790人的5项研 究的汇总分析可知脑微量出血的患病率为17%，微量出血的存在预示着溶栓后症状性出血的危

2、险增高 比 值比:1.98（95% 置信区 间，0.90-4.35 ； P=0.09） ， I 2=0%。经调整减少了潜在误差后的分析表明，存在 脑微量出血灶的患者发生症状性颅内出血的风险增加 了 4-6%比值比 :2.29（95% 置信区间， 1.01-5.17） ， |2=0%达到了显著性的临界值（P=0.05）。观察表明脑 微 量 出 血 与 症 状 性 颅 内 出 血 显 著 性 正 相 关 （P=0.0015）。对只用rtPA静脉溶栓的研究单独分析 无显著统计学意义。我们的数据表明有微量脑出血灶 的患者急性缺血性脑卒中溶栓后颅内出血风险性增 高。然而，目前的数据没能有效分析未溶栓治疗

3、的急 性缺血性脑卒中患者的脑微量出血灶存在率。 引言T2 上的脑微量出血被视为血液降解后含铁血黄 素沉积的表现，并且与周围微血管病变有关。然而， 脑微量出血的组织病理学分析也证明了完好红细胞的 存在，这使所有损害是慢性病程的说法受到质疑。在文章的开头，他们认为脑微量出血灶与颅内出 血有很密切的联系。这使研究者对脑微量出血灶的存 在是否可以视为卒中患者经抗栓和溶栓治疗后颅内出 血的预兆产生疑问。最近的一项系统性回顾表明在有 脑微量出血灶的抗栓治疗者中，继发颅内出血的比值 比是 12.195%置信区间， 3.4-32.5 ；P=0.001 。溶栓后颅内出血是卒中后治疗中最受关注的并发 症。确定患者

4、自身溶栓后颅内出血的危险因素是权衡 溶栓治疗利弊的重要的一步。近些年来， MRI 不仅应 用于卒中的诊治中，甚至用于包括脑微量出血患者的 诊断。尽管某些报道说溶栓后颅内出血与脑微量出血 灶有联系，一些小样本量的非随机观察研究没能证明 这两者间存在有统计学意义的联系。然而，所有的研 究都基于小样本量，因此这个问题一直悬而未解。 方法我们对之前的文献的进行系统性回顾和用 Meta 进行数据分析。入选标准关于缺血性卒中患者 MRI 上的脑微量出血灶在静 脉或动脉溶栓后发展成颅内出血的风险的单因素随机 对照试验或对照观察试验 （回顾性或前瞻性研究） 。符 合下述标准的文章被纳入使用：提供溶栓治疗的方法

5、 （用药，剂量，用药途径，治疗时间等） ；和基于神经 影像学确诊的颅内出血和 / 或将尸检有临床证据表明 神经系统受损作为定义症状性颅内出血。排除标准包 括没能确诊颅内出血和溶栓治疗后才从影像上得知存 在脑微量出血灶。受试对象为任何颅内出血和症状性 颅内出血的患者。检索方法于 2010 年 6 月，不限发表日期或语言， 用下述关 键词在联机医学文献分析和检索系统，医学文摘资料 库和 Cochrane 对照试验注册中心上进行文献检索： microbleed$ ， microhaemorrhage$ ， microhemorrhage$ （ 1 或 2 或 3）。为了查找到未发表 的研究成果，对

6、2008 年至 2010 年国际脑卒中大会， 欧中脑卒中大会和美国神经病学术年会的会议摘要数 据库运用同样的检索方法进行了检索。查阅了截止2011年 4 月相关的研究和近期的回顾性文章。研究选择和数据提取两位非盲审稿人（ A.S. 和 C.S.K. ）认为所有入选 的题目和摘要都很有条理。3位研究者（A.S. , P.A.L. 和O.B.）审查了其中的差异，共同决定选择或者排除 论文。 A.S. , C.S.K. ,和 P.A.L. 独立从选取的论文 中摘录关于科研设计、 MRI 参数、治疗方法和用药剂 量、患者的人口统计、后续治疗、疗效和疗效评价的 信息输入电子表格。分歧最终达成一致。期刊作

7、者被 要求提供数据说明。误差的评估两位审稿人（ A.S. 和 C.S.K. ）根据之前发表的方 法独立评估了个体研究的误差,记录了选择受试对象 的方法,衡量阳性和结论的方法,设盲,脱落,控制 干扰因素和利益冲突的声明。为了减少发表偏倚对会 议摘要进行了检索。统计分析用RevMan5.022来估计随机效应模型meta分析得 到的OR值（二分法）。因为无法得到校正后的数据， 我们使用原始结果数据来算出未校正的 OR值。选择用 I 2统计方法来评估不均质的数据。以 30-60%的标准代 表不均质的正常水平。由于不均质数据的存在，我们使用一种敏感的分 析方法比较随机结果来修正 metal 分析和亚组分

8、析的 结论。不考虑数据的不均质，为了说明所有纳入的研 究中溶栓治疗途径的方法论的多样性，我们对只使用 了 tPA 的单因素研究进行了一个亚组分析。用数据驱 动的调整分析来减少可能的偏差。脑微量出血的患者 被分为平均每平方厘米内不足 1 个出血灶， 1 至 2 个 出血灶， 3 至 10 个出血灶，或多于 10 个出血灶。我 们用卡方检验来评估增多的脑微量出血灶与溶栓后颅 内出血之间的关系。 结论我们选择了符合我们事先制定的标准的 5 项研究 （都已经发表）。表 1 为研究对象的摘要。 大多数研究 的治疗时间窗为 6 个小时。所有的研究都使用静脉注 射tPA或者尿激酶。3项研究只使用静脉注射tP

9、A。每 项研究都预先设计为对神经影像学资料和使用 NIHSS 评分量表进行临床评估后得到的分值进行统计。这些 研究对症状性颅内出血的定义大致相同，但是从溶栓 到颅内出血的观察时间不尽相同 （范围：24 小时到 10 天）。所有研究对脑微量出血灶的定义为直径不大于 5 毫米。4项研究运用了惯用的GRE然而Kidwell运用 了传统的GRE（7位患者）和SWI（所有患者）。但是他 们报道说运用这两种方法检测脑微量出血灶的阳性率 没有差异。表 2为总结后的研究数据。这 5 项研究总 共有 790位受试对像（研究样本的大小范围： 41-570）， 其中 135（17.1%）位有脑微量出血灶。这些研究的

10、主要误差来源于没有校正数据（表 3）。四项研究（ 13，14，16，17）发现存在脑微量出 血灶的患者与没有脑微量出血灶的患者在年龄和高血 压病史上没有统计学差异。其中只有一项研究（ 16） 认为基线血压比治疗更重要。 4项研究（ 14-17）记录 显示这两组样本的基线NIHSS得分没有统计学差异。 尽管所有研究都对神经影像学资料进行了盲评，没有 研究提及临床医生是否是在对患者情况（例如脑微量 出血灶情况）不知情的情况下对其进行 NIHSS评分。 最终， Kakuda 的样本脱落率为 18.6%（5 位死亡， 7 位放弃参加研究） 。总研究对象中有 14.9%的患者颅内出血， 有脑微量 出血灶

11、的患者中有 19.3%的患者溶栓后颅内出血，无 脑微量出血灶的患者中有 14.0%的患者溶栓后颅内出 血。汇总分析表明存在脑微量出血灶与形成溶栓后颅 内出血的 OR值为1.38（95催信区间，0.77-2.48 ； P=0.28），统计学异质性低。总研究对象中有 4.8%出 现症状性颅内出血，相比较而言，存在脑微量出血灶 的患者中有 7.4%出现症状性颅内出血， 无脑微量出血 灶的患者中有 4.3%出现症状性颅内出血。 存在脑微量 出血灶与形成症状性颅内出血的 OR值为1.98 （95%置 信区间，0.90-4.35 ；P=0.09）, 统计学异质性不明显 （12=0%。排除Kakuda的研究

12、（16）中随访误差造成 的潜在的脱落， 图 3 显示了存在脑微量出血灶 （ 18.5% 的脑微量出血灶阳性患者与 10.6% 的脑微量出血灶 阴性患者）与形成症状性颅内出血的 OR值为1.73（95% 置信区间， 0.97-3.09 ；P=0.09；I 2=0%），形成症状性 颅内出血（ 8.1%的脑微量出血灶阳性患者与 3.5% 的 脑微量出血灶阴性患者）的显著性 OR值为2.29（ 95% 置信区间， 1.01-5.17 ；P=0.05；I 2=0%）。在对只使用了 tPA 静脉溶栓的患者进行的研究分 析中（图 4），684 位患者中有 12.6%出现了颅内出血， 其中存在脑微量出血灶的患

13、者中15.2%出现了颅内出血，而没有脑微量出血灶的患者中12.1%出现了颅内出血OR值为 1.28（95%S信区间，0.44-3.72 ;P=0.65； I 2=54%） 。这些患者中有 4.1%出现了症状性颅内出血， 其中存在脑微量出血灶的患者中5.7%出现了症状性颅内出血，而没有脑微量出血灶的患者中 3.8%出现了 症状性颅内 出 血 OR 值 为 1.85 （ 95%置信 区间，0.73-4.68 ；P=0.19；I 2=0%）。表 4 总结了平均每位患者的脑微量出血灶数目。 这 些研究中的 2 项（ 13，15）为分析存在脑微量出血灶 的患者溶栓后颅内出血和症状性颅内出血提供了充足 的

14、资料。在 635 位患者的汇总分析中（图 5），没有脑 微量出血灶的患者中有 7.3%（38/524 ）出现了颅内出 血，其中 9.9%（8/81 ）的患者有 1-2 个脑微量出血灶， 17.4%（4/23 ）的患者有 3-10 个脑微量出血灶， 57.1% （4/7 ）的患者脑微量出血灶多于 10 个（ P<0.0001）。 微量出血灶多于 10 个的患者中形成颅内出血与微量 出血灶不多于 10 个的患者中形成颅内出血相比较得 到的 OF值为 7.41 （95催信区间，1.51-36.40 ;P=0.01; I 2=0%）。没有脑微量出血灶的患者中 2.9% （ 15/524）出现 了

15、症状性颅内出血（图 6），有 1-2 个脑微量出血灶的 患者中 4.9%（4/81 ）出现了症状性颅内出血， 有 3-10 个脑微量出血灶的患者中 8.7%（2/23 ）出现了症状性 颅内出血，脑微量出血灶多于 10 个的患者中 28.6%（2/7 ）出现了症状性颅内出血（P=0.0015）。微量出 血灶多于 10 个的患者中形成症状性颅内出血与微量 出血灶不多于 10 个的患者中形成症状性颅内出血相 比较得到的OF值为12.18(95%置信区间，1.67-88.70 ; P=0.01; 12=7%。结合Kakuda等人提供的脑微量出血 灶导致症状性颅内出血的大量数据，之前的分布变成 没有脑微

16、量出血灶的患者中症状性颅内出血占 3.8% (22/583)，有 1-2 个脑微量出血灶的患者中症状性颅 内出血占 4.4%(4/90 )，有 3-10 个脑微量出血灶的患 者中症状性颅内出血占 8.0%(2/25 )，和脑微量出血 灶多于 1 0个的患者中症状性颅内出血占 28.6%(2/7 )， 相应的(P=0.01，n=705)。他们研究的Meta分析随机 效应模型中没有微量出血灶多于 10 个的患者。讨论本文首次对存在脑微量出血灶的患者在溶栓后出 现症状性颅内出血的风险进行了 Meta 分析。 790 位进 行了溶栓治疗的急性脑卒中患者汇总分析表明，有脑 微量出血灶的患者没有更容易出现

17、症状性颅内出血的 明显趋势(P=0.09)。然而，除外Kakuda等人的研究 的重复分析，消除了随访误差可能造成的损失和减少 了统计学异质性后，有脑微量出血灶的患者出现症状 性颅内出血的风险增长了 4.6% ( P=0.05)。脑微量出 血灶的数量与出现颅内出血(PV0.0001)和症状性颅 内出血 (P=0.0015) 的风险之间也有明显的相关性。风 险主要大量存在于脑微量出血灶多于 10 个的患者中， 其中有 57%的患者出现了颅内出血 OR 值为 7.41（95% 置信区间， 1.51-36.40 ；P=0.01；I 2=0%） ，29%出现 症状性颅内出血 OR 值为 12.18 （

18、95%置信区间， 1.67-88.70 ；P=0.01；I 2=7%） 。我们的研究可以类 比脑白质疏松症的严重程度与溶栓后症状性颅内出血 风险的增加成正相关的研究。类似的，曾经有过关于 脑微量出血灶的数量与抗栓治疗时颅内出血风险的增 加有关联的报道。由于这些经过分析的研究没有被设 计成长期临床结果的观察性研究，脑微量出血灶的存 在是否为导致症状性颅内出血的不良后果的独立因素 不得而知，脑微量出血灶是否是造成患者 tPA 治疗后 的不良疗效的原因不得而知。研究对象中 14.9%的颅内出血和 4.8%的症状性颅 内出血占有率与之前发表的一篇关于急性缺血性脑卒 中溶栓治疗的风险的 Meta 分析研

19、究相似（研究对象中 有 11.5%颅内出血和 5.2%症状性颅内出血）。然而，我 们的研究对象中只有 17.1%存在脑微量出血灶，少于 预期的在缺血性脑卒中患者中的占有率（ 33.5%）。这 种差异或许可以被溶栓治疗的卒中患者中被忽视的腔 隙性脑梗（缺血性脑卒中中脑微量出血发生率最高的 一种类型）解释不足我们的分析中最明显的不足是观察性研究中使用 未校正的数据导致研究易受干扰因素干扰和样本量过 小而造成的固有误差。然而，尽管缺乏说服力，我们 的分析仍能表明有脑微量出血灶的患者中出现症状性 颅内出血的OR直的增加具有显著性，存在脑微量出血 灶的患者出现症状性颅内出血的风险增大。由于这些研究之间存在着显著的方法学异质性。 我 们试着通过只对 tPA 静脉溶栓的子群进行研究来减少 异质性，但是这也形成了误差的来源： 使样本量更少， 而且使Kakuda等人的研究占更大的比例。超出时间窗 的 tPA 静脉溶栓的使用也限制了我们的研究。未来的研究趋势为了明确脑微量出血灶与溶栓后症状性颅内出血 的形成的关联的显著性，需在未来进行更大样本量的 研究。从我们对症状性颅内出血的数据经过调整后的 分析可以推断得知， 需要总样本量为 1278 个患者的研 究来评估有