二甲双胍对糖耐量减低者同型半胱氨酸的影响研究

1、【摘要】通过检测二甲双胍治疗糖耐量减低（IGT）患者血浆同型半胱氨酸、维生素B6、维生素B12、叶酸水平变化情况，探讨二甲双胍对IGT患者血浆同型半胱氨酸水平的影响，结果血浆总同型半胱氨酸水平与BMI、WL、FBG、PBG、DBP、TG等指标相关， 经短期二甲双胍治疗IGT患者血浆维生素B6、维生素B12逐渐下降，叶酸不受影响，而逐渐上升，血浆总同型半胱氨酸上升。 【关键词】二甲双胍； 糖耐量减低； 同型半胱氨酸； 维生素B6； 维生素B12； 叶酸 【Abstract】This research now give an observation study and pass examinati

2、on metformin treated in impaired glucose toleranc (IGT) sufferers blood plasma homocyseine, vitamin B6, vitamin B12, folic acid level variety circumstance, to study the effect of metformin on the IGT sufferers blood plasma homocysteine level. The blood plasma homocysteine level related to BMI, WL, F

3、BG, PBG, DBP, TG, etc. Through short termtreatment of metformin in IGT, plasma vitamin B6, the vitamin B12 gradually descended, the folic acid was uninfluenced, blood plasma total homocysteine climed. 【Key words】metformin； impaired glucose tolerance; homocystein; Vitamin B6; Vitamin B12; folic acid;

4、 有病例报导二甲双胍治疗中有致B族维生素及叶酸吸收障碍的不良反应1，而维生素B6、维生素B12和叶酸是同型半胱氨酸代谢途径中的辅酶和辅助因子，故二甲双胍可能会导致血浆高同型半胱氨酸血症而增加糖尿病人血管并发症的危险。本研究通过检测二甲双胍治疗2型糖尿病的前期糖耐量减低（IGT）患者血浆同型半胱氨酸、维生素B6、维生素B12、叶酸水平变化情况，探讨二甲双胍对IGT患者血浆同型半胱氨酸水平的影响，从而为IGT患者使用二甲双胍干预及糖尿病患者长期服用二甲双胍治疗的安全性提供临床证据。1研究对象 选取健康体检行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）筛查的IGT自愿者92例，其中男53例，女39例，年龄（52.

5、78 7.86）岁，所有入选对象均排除高血压、冠心病、肺心病、周围血管病变、肿瘤及神经系统疾病，无肝肾功能不全及肠道功能异常，无严重脂代谢紊乱，并于研究开始前4周内未服用维生素类药物、降脂药、抗风湿及抑酸药、性激素类等药物治疗者，无酗酒、大量吸烟史。 2方法 2.1分组 IGT组随机分为两组：A组48例，在饮食和运动生活方式干预基础上予二甲双胍0.751.0g/d治疗；B组44例，为单纯饮食和运动生活方式干预组。选同期健康体检正常糖耐量（NGT）自愿者40例作为对照组（NGT组），其中男23例，女17例，年龄（50.729.07）岁。 分组应满足IGT A 组、IGT B 组、NGT组三组间在

6、男女比例、年龄、体重指数、血压等条件在统计学上均无显著性差异。 22标本测定 干预组92例于实验开始时0W、干预治疗后12W及24W时分别3次采取清晨空腹812 h后肘静脉血，对照组一次性采空腹812 h后肘静脉血，留取血浆用ELISA法测定血浆总同型半胱氨酸和维生素B6含量，用化学发光法测定血清维生素B12、叶酸、空腹胰岛素（FINS）含量，并检测体重指数(BMI)、腰围（WL）、血压（Bp）、空腹血糖（FPG）、75 g无水葡萄糖负荷2 h后血糖（PPG）、血脂(TG、TC)、尿白蛋白排泄率（UAER）等指标，其余生化指标用全自动生化分析仪及血糖仪检测。 2.3统计分析 所得数据均采用SP

7、SS 11.5软件包进行处理。数据表达用均数标准差（s）表示，统计分析两组间比较用t检验、三组间比较为方差分析F检验，多因素相关采用多元直线回归，P0.05有统计学意义。 3结果 3.10w时IGT组间与NGT组比较性别、年龄、血压、血肌酐水平、尿蛋白排泄率和近期的烟酒习惯相匹配，差异无显著性（P0.05），具有可比性。 3.2行方差分析示血浆tHcy呈偏态分布，行多元线性回归分析，以LnHcy为应变量行逐步多元回归分析示Lnhcy和舒张压、BMI、对数化的HomaIR和腰围成正相关，与ISI成负相关（见表1）。 3.3经短期二甲双胍治疗IGT患者血浆维生素B6、维生素B12逐渐下降，叶酸不受

8、影响，而逐渐上升，血浆总同型半胱氨酸上升(见表2)。表1NGT与 IGT一般临床资料和生化指标基线比较表2IGT组治疗12周、24周前后血清生化指标比较4讨论 目前研究表明高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化、糖尿病血管并发症、脑血管病等独立危险因素2，临床上已观察到多种原因导致高同型半胱氨酸血症。饮食、血压、年龄、体重指数、血脂、血肌酐清除率以及胰岛素、氯贝特、环磷酰胺、性激素等多种药物均可影响半胱氨酸的水平，其中重要的抗高血糖药物二甲双胍对血浆同型半胱氨酸影响也不容忽视3。 目前研究也提示IGT时期就已经存在大血管病变，发病机制不完全清楚，考虑胰岛素抵抗是主要原因4，是否也存在HCT的影响？本

9、研究显示与正常糖耐量者相比，IGT患者存在血浆同型半胱氨酸增高危险，且此种变化在无血管并发症时即已出现，证实IGT患者与NGT相比也有较高的血浆tHcy水平，这也许可以解释为何IGT时期就已经存在大血管病变。 近10年来的为数不多的几项研究表明，二甲双胍由于影响B族维生素和叶酸的吸收而导致高同型半胱氨酸血症5.6，也有研究认为因二甲双胍改善糖尿病人胰岛素抵抗、纤溶活性、血压、血脂情况，从而会抵消对血浆Hcy水平的影响8.9。由于在2型糖尿病病人中研究血浆tHcy和胰岛素敏感性之间的关系时，2型糖尿病一些可能存在的亚临床的并发症、已经出现的并发症和一些药物均对结果有较大影响，一些学者近年来开始在

10、正常人群中研究胰岛素敏感性和血浆Hcy的关系，但结果也同样不一致甚至是矛盾的10.11 。 本研究显示二甲双胍短期治疗IGT期间以维生素B12减少为主，这与大多数心血管病人观察到的情况相似，而维生素B6减少不明显，考虑与其较长周期的肠肝循环30有关。叶酸水平在本研究中未发现下降，反而有所升高，考虑与予糖尿病合理饮食有关，控制主食后植物性食物增加，而增加了丰富的叶酸摄入，这与二甲双胍治疗PCOS中的一项研究报导一致12 。 针对2型糖尿病前期IGT患者即有同型半胱氨酸增高，采取降低同型半胱氨酸的综和治疗，如补充B族维生素可以预防和延缓血管并发症的发生、发展。【参考文献】1 Nygrd O, Vo

11、llset SE, Refsum H, et al. Total Plasma Homocysteine and Cardiovascular Risk ProfileJ. The Hordaland Homocysteine Study， JAMA 1995， 274: 1 5261 533.2 Vollset SE, Refsum H, Nygrd O, et al. Lifestyle Factors Associated with Hyperhomocysteinemia. In: Carmel R, Jacobsen DW, eds. Homocysteine in Health a

12、nd DiseaseM. New York: Cambridge University Press, 2001, 341355.3 Wulffel MG, Kooy A, Lehert P, et al.Effects of Shortterm Treatment with Metformin on Serum Concentrations of Homocysteine, Folate and Vitamin B12 in Type 2 Diabetes Mellitus: a Randomized, Placebocontrolled TrialJ.J Intern Med, 2003 N

13、ov, 254(5):455463.4 Soinio M, Marniemi J. Elevated Plasma Homocysteine Level Is an Independent Predictor of Coronary Heart Disease Events in Patients with Type 2 Diabetes MellitusJ. Ann Intern Med, 2004, 140(2):94100.5 Giltay EJ, Hoogeveen EK. Insulin Resistance Associated with Elevated Plasma Homoc

14、ysteine Levels in Health, Nonobese SubjectsJ.Atheroscerosis, 1998, 139:197198.6 Meigs JB, Jacques PF. Fasting Plasma Homocysteine Levels in the Insulin Resistance Syndrome: the Framingham Offspring StudyJ. Diabetes Care, 2001, 24(8):1 4031410.7 Gillum R. Distribution of Serum Total Homocysteine and

15、Its Association with Diabetes and Cardiovascular Risk Factors of the nsulin Resistance Syndrome in Mexican American Men:The Third National Health and Nutrition Examination SurveyJ. Nutr J, 2003, 2 (1):6.8 Fonseca VA, Mudaliar S. Plasma Homocysteine Concentrations Are Regulated by Acute Hyperinsuline

16、mia in Nondiabetic but Not Type 2 Diabetic SubjectsJ. Metabolism, 1998, 47(6):686689.9 Meigs JB, Jacques PF. Fasting Plasma Homocysteine Levels in the Insulin Resistance Syndrome: the Framingham Offspring StudyJ. Diabetes Care, 2001, 24(8):1 4031410.10 Kark J D, Selhub J. Plasma Homocysteine and Allcause Mortality in DiabetesJ.Lancet, 1999, 353:1 9361 937.11 Godsland F, Rosankiewicz JR. Plasma Total Homocysteine Concentrations Are Unrelated to Insulin sensitivity and Components of the