动脉粥样硬化形成、危害及干预措施 2

1、动脉粥样硬化的形成、危害及干预动脉粥样硬化的形成、危害及干预 马姣姣马姣姣 AS的特点动脉粥样硬化的特点是受累动脉的病变从内膜开始，先后有多种病变合并存在，包括局部有脂质和复合糖类积聚、纤维组织增生和钙质沉着形成斑块，并有动脉中层的逐渐退变，继发性病变尚有斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成。动脉粥样硬化性疾病是全球死亡的首因动脉粥样硬化性疾病是全球死亡的首因Chronic diseases are not on the agenda. lancet 2005;366:1512-14癌症癌症21%21%心血管疾病心血管疾病50%50%糖尿病糖尿病3%3%疟疾疟疾2%2%慢性呼吸道疾病慢性呼吸道疾

2、病11%11%结核病结核病8%8%中国每年有中国每年有300万人死于万人死于CVD（占总死亡的（占总死亡的45%）缺血性卒中缺血性卒中/TIA心绞痛心绞痛心肌梗死心肌梗死心源性猝死心源性猝死外周动脉疾病外周动脉疾病动脉粥样硬化累及全身，危害巨大动脉粥样硬化累及全身，危害巨大2006年中国慢性病报告年中国慢性病报告脑血管疾病死亡人数：脑血管疾病死亡人数：1,394,971冠状动脉疾病死亡人数：冠状动脉疾病死亡人数：514,749CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339中国慢性病报告（2006）数据来源：1991-2000 年全国疾病

3、监测系统资料 AS的分型：I型：脂质点。动脉内膜出现小黄点，为小范围的巨噬细胞含脂滴形成泡沫细胞积聚。II型：脂质条纹。动脉内膜见黄色条纹，为巨噬细胞成层并含脂滴，内膜有平滑肌细胞也含脂滴，有T淋巴细胞浸润。III型：斑块前期。细胞外出现较多脂滴，在内膜和中膜平滑肌层之间形成脂核，但尚未形成脂质池。IV型：粥样斑块。脂质积聚多，形成脂质池，内膜结构破坏，动脉壁变形。V型：纤维粥样斑块。为动脉粥样硬化最具特征性的病变，呈白色斑块突入动脉腔内引起管腔狭窄。斑块表面内膜被破坏而由增生的纤维膜（纤维帽）覆盖于脂质池之上。病变并可向中膜扩展，破坏管壁，并同时有纤维结缔组织增生，变形坏死等继发病变。VI型

4、：复合病变。为严重病变。由纤维斑块发生出血、坏死、溃疡、钙化和附壁血栓所形成。粥样斑块可因内膜表面破溃而形成所谓粥样溃疡。破溃后粥样物质进入血流成为栓子。动脉粥样硬化：伴随一生的风险动脉粥样硬化：伴随一生的风险Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S.1010岁开始岁开始3030岁开始岁开始4040岁开始岁开始脂质沉积为主脂质沉积为主平滑肌细胞和平滑肌细胞和胶原胶原血栓出血血栓出血5050岁开始岁开始LDL-CLDL-C斑块斑块CVCV事件事件斑块破裂，血栓形成，引发事件斑块破裂，血栓形成，引发事件从易损斑块到稳定斑块从易损斑块到稳

5、定斑块Libby, P. Nature Medicine 1:17-18, 1995正常动脉正常动脉易损斑块易损斑块稳定斑块稳定斑块内膜中膜外膜纤维帽脂核淋巴细胞巨噬细胞管腔l纤维帽薄l脂核大l炎症细胞多l平滑肌细胞少l纤维帽厚l脂核较小l炎症细胞少l细胞外机制多 血管紧张素II 胰岛素抵抗？ 氧化应激？ 血压斑块“稳定化”的途径全面深入认识心血管危险因素和血管疾病全面深入认识心血管危险因素和血管疾病心血管心血管疾病疾病Mason RP and Jacob RFRoss. N Engl J Med. 1999;340:115-126.氧化应激氧化应激 & 炎症炎症内皮功能失调内皮功能失

6、调Ross. N Engl J Med. 1999;340:115-126内皮通透性白细胞进入内皮粘附功能 白细胞粘附巨噬细胞聚集脂核形成纤维帽形成早在早在1919世纪，世纪，病理学家尼古拉安尼茨科夫(Nicolai Anitschkow)就首次通过兔高脂饮食模型发现动脉粥样硬化是由胆固醇引发。确定了参与动脉粥样硬化的几种细胞确定了参与动脉粥样硬化的几种细胞类型类型n平滑肌细胞平滑肌细胞n巨噬细胞巨噬细胞n淋巴细胞淋巴细胞提出提出“无胆固醇无动脉粥样硬化无胆固醇无动脉粥样硬化” Anitschkow NN, Chatalov S (1913). ber experimentelle Chole

7、sterinsteatose und ihre Bedeutung fr die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl Allg Pathol 24: 1-9. Anitschkow NN (1913). ber die Vernderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller Cholesterinsteatose. Beitr Pathol Anat 56: 379-404. Nicolai Anitschkow(1885 1964) LDL-C是动脉粥样硬化的病因，是冠心病

8、的首要危险因素。干预胆固醇是抗动脉粥样硬化不可缺少的措施干预胆固醇是抗动脉粥样硬化不可缺少的措施血脂异常引起动脉粥样硬化的机制血脂异常引起动脉粥样硬化的机制n高胆固醇血症最主要的危害是易引起冠心病及高胆固醇血症最主要的危害是易引起冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病。其他动脉粥样硬化性疾病。n高胆固醇血症与动脉粥样硬化间的关系由以下高胆固醇血症与动脉粥样硬化间的关系由以下研究证实研究证实动物实验；动物实验；人体动脉粥样斑块的组织病理学研究；人体动脉粥样斑块的组织病理学研究；临床上冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病患者的血脂检测临床上冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病患者的血脂检测; ;遗传性高脂血症易早发冠

9、心病；遗传性高脂血症易早发冠心病；流行病学研究中的发现；流行病学研究中的发现；大规模临床降脂治疗试验的结果。大规模临床降脂治疗试验的结果。 CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.单核细胞单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRP斑块不稳定斑块不稳定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎症炎症内皮功能受损内皮功能受损LDL-CLDL-C：动脉粥

10、样硬化的启动因子：动脉粥样硬化的启动因子动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性疾病动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性疾病从上图可知，动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性疾病。我们刚才提到，LDL-C进入内皮是整个链条的开始，LDL-C是动脉粥样硬化的启动因子。LDL进入内皮下，吸引单核细胞进入血管壁，并引发一系列炎症反应，单核巨噬细胞吞噬氧化的LDL，形成泡沫细胞，泡沫细胞死亡后释放游离的LDL，形成脂质核心。平滑肌细胞的移行和增殖以及纤维组织的沉积使斑块体积不断增大，并引起结构的变化使斑块被纤维帽覆盖。当斑块破裂时，脂质核心里的致血栓物质就被暴露在血液中，引起急性血栓栓塞，造成心肌梗死甚至猝死。

11、LDL-C进入内皮下进入内皮下从LDL进入内皮下开始，动脉粥样硬化进程开始启动。这张图片显示了LDL进入内皮下的过程。在有高血压、吸烟、高血糖等危险因素存在时，内皮功能损伤越重，LDL-C越易进入内皮。LDL-C内皮内皮氧化应激氧化应激斑块不稳定斑块不稳定泡沫细胞形成泡沫细胞形成单核细胞单核细胞迁移迁移内皮粘附内皮粘附化学趋化因子化学趋化因子自由基生成自由基生成Adapted from Walter MF, Mason RP. JACC 44:1996;2004 氧化的氧化的LDL正常正常LDLLDL氧化导致斑块不稳定氧化导致斑块不稳定LDLLDL致动脉粥样硬化致动脉粥样硬化HDLHDL抗动脉

12、粥样硬化抗动脉粥样硬化HDLHDL主要通过影响胆固醇逆转运发挥作用主要通过影响胆固醇逆转运发挥作用Benjamin J.Ansell Am J Cardiol. 2007;100suppl:3N-9N与与HDL“HDL“好好”“”“坏坏”之变密切相关的结构学之变密切相关的结构学改变改变n 血清淀粉样蛋白血清淀粉样蛋白A（SAA）和）和apo-J整合入整合入HDL颗粒颗粒n apoA-1、apoA-2n 对氧磷脂酶、卵磷脂胆固醇酰基转移酶对氧磷脂酶、卵磷脂胆固醇酰基转移酶 “好好”“”“坏坏”HDLHDL，扮演角色截然，扮演角色截然不同不同“好好” HDL：正常的、抗炎症正常的、抗炎症HDL-C

13、 对胆固醇逆转运有作用对胆固醇逆转运有作用 控制控制MCP-1水平水平 apoA-1协助协助HDL-C进行胆进行胆固醇逆转运、抗炎、抗氧固醇逆转运、抗炎、抗氧化化 减少氧化性脂质的产生减少氧化性脂质的产生CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705“坏坏” HDL：受损的、促炎症受损的、促炎症HDL-C 胆固醇逆转运能力减弱胆固醇逆转运能力减弱 apoA-1含量减少，影响含量减少，影响HDL-C的胆固醇逆转运、的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用抗炎、抗氧化作用 促进促进MCP-1和粘附分子生成和粘附分子生成在下列因素作用下，在下列因素作用

14、下，HDLHDL也会变也会变“坏坏”Van Lenten BJ, et al. J Clin Invest. 1995; 96:27582767Van Lenten BJ, et al. Circulation 2001; 103:22832288. Ansell BJ, et al. Circulation 2003; 108:27512756. McMahon M, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:25412549.CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705n 冠脉粥样硬化冠脉粥样硬化n DMn 血

15、液透析血液透析n 高饱和脂肪酸饮食高饱和脂肪酸饮食n 感染感染n 类风湿类风湿n 手术手术n SLEn TorcetrapibTorcetrapib的研究对现实的意义的研究对现实的意义n低低HDL-CHDL-C可能是可能是CHDCHD的预测因子，但的预测因子，但HDL-CHDL-C升高不一定能降低升高不一定能降低CHDCHD的危险性的危险性n发展以发展以HDLHDL为目标的治疗方法时，应更多为目标的治疗方法时，应更多关注关注HDLHDL的功能，而不单纯是的功能，而不单纯是HDL-CHDL-C水平水平 nHDLHDL的的“质质”比比HDLHDL的的“量量”更重要更重要CLEVELAND CLIN

16、IC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705用IMPACT Model来分析从1984到1999年北京冠心病死亡变化冠心病死亡增加77%来源于胆固醇水平的升高-1000010002000死亡增加死亡增加1822例归例归因于危险因素的变化因于危险因素的变化 危险因素的增加危险因素的增加 糖尿病糖尿病 19% BMI 4% 吸烟吸烟 1% AMI 治疗治疗 41%降压治疗降压治疗 24%二级预防二级预防 11%心衰心衰 10%心绞痛应用阿司匹林治疗心绞痛应用阿司匹林治疗 10%心绞痛心绞痛:CABG & PTCA 2%20001984治疗改善减少了治疗改善减少了642例死亡例死亡Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244抗动脉粥样硬化的治疗目前临床上最常用的药物为：他汀类药物他汀的作用途径他汀的作用途径 他汀他汀他汀的多效性他汀的多效性他汀通过下列机制稳定斑块他汀通过下列机制稳定斑块:改变斑块成分和稳定性改变斑块成分和稳定性调节内皮功能和一氧化氮合酶活性调节内皮功能和一氧化氮合酶活性抗炎抗炎抗凝抗凝抗氧化抗氧化大量临床证据证明他汀降低心血管大量临床证据证明他汀降低心血管事件与降事件与降LDL-C以外的作用有关以外的作用有关Liao JK. Am J C