COPD 一种伴有异常炎症反应多因素构成疾病--上饶

1、南昌大学附属第二医院呼吸科南昌大学附属第二医院呼吸科 况九龙况九龙深入了解COPD慢性阻塞性肺疾病（慢性阻塞性肺疾病（COPD）COPD定义定义n COPDCOPD在不同的国家、不同的时间、组在不同的国家、不同的时间、组成成分描述及其内涵不同成成分描述及其内涵不同n GOLDGOLD对对COPDCOPD统一认识并不断的完善统一认识并不断的完善COPD概念的演变概念的演变在在GOLDGOLD指南以前：指南以前： 综合征综合征? ?肺气肿 不可逆慢性支气管炎真的完全不可逆吗？真的完全不可逆吗？COPD定义定义n COPDCOPD在不同的国家、不同的时间、组在不同的国家、不同的时间、组成成分描述及其

2、定义不同成成分描述及其定义不同n GOLDGOLD对对COPDCOPD统一认识并不断的完善统一认识并不断的完善COPD概念的演变概念的演变 20012001年年: : （GOLDGOLD）异常炎症反应异常炎症反应 气道疾病 肺实质疾病 20042004年年: : ATS/ERS ATS/ERS 异常炎症反应异常炎症反应 COPD是一种可以预防和治疗的疾病,可伴有一些显著的肺外效应,这些肺外效应与患者疾病的严重性相关。肺部病变的特点为不完全可逆性气流受限,这种气流受限通常呈进行性发展,与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。 小气道疾病 (阻塞性细支气管炎） 肺实质破坏 (肺气肿)不完全可逆不

3、完全可逆可预防可预防可治疗可治疗ATS/ERS：COPD 指南，2004GOLD:全球慢性阻塞性肺病防治创议 慢性阻塞性肺病（COPD）是一种可预防和可治疗的疾病，有一些明显的肺外作用（即全身效应），这些肺外作用可能导致患者病情加重。COPD肺部表现的特征是气流受限，这种气流受限不完全可逆。气流受限通常呈进行性加重，与肺脏对有害颗粒或气体产生异常炎症反应有关。GOLD:全球慢性阻塞性肺病防治创议，2006nCOPD是以炎症为核心的，多因素构成的疾病全球范围 4-10%1亚太地区 6.3%2中国（40岁及以上人群） 8.2%3 中国中国COPD 流行概况流行概况患病率患病率 （40岁以上人群）岁

4、以上人群）城城 市市男性男性(%)女性女性(%)总计总计(%)北京北京11.94.58.0上海上海10.63.46.5广州广州15.94.89.4沈阳沈阳9.56.07.4天津天津14.06.59.6重庆重庆24.48.113.8西安西安8.12.95.4总总 体体12.45.18.2COPD是全球范围内致是全球范围内致死的主要死的主要原因原因3.0美国年龄校正的死亡率变化，1965-1998年1.02.00与与1965年死亡率相比的变化幅度年死亡率相比的变化幅度2.51.50.5冠心病卒中其他CVDCOPD所有其他原因59%64%35%+163%7%CVD = 脑血管病17.60% (1.2

5、8MMOH Disease Control Department and NCDC. Report on Chronic Disease in China. 2006.Kong Lingzhi. 2005 Report in NCDC Annual Conference. 2005年居民主要疾病 死亡构成占总死亡数(%)居民主要疾病 死亡构成占总死亡数(%)恶性肿瘤22.72脑血管病22.2脑血管病21.23心脏病17.9恶性肿瘤20.1心脏病11.85损伤和中毒8.3损伤和中毒8.5COPD的病理生理变化的病理生理变化COPD的病理生理的病理生理:气道炎症气道炎症COPD与哮喘气道炎症的区别

6、与哮喘气道炎症的区别Proc Am Thorac Soc Vol 1. pp 207214, 2004COPD的病理生理的病理生理:结构改变结构改变哮喘哮喘COPDCOPD的病理生理的病理生理:粘液纤毛功能粘液纤毛功能障碍障碍COPD的病理生理的病理生理: 支气管痉挛支气管痉挛支气管支气管痉挛痉挛平滑肌收缩平滑肌收缩胆碱能张力升高胆碱能张力升高支气管高反应性支气管高反应性弹性回缩力丧失弹性回缩力丧失炎症炎症结构改变结构改变正常气道正常气道支气管收缩支气管收缩COPDCOPD的气道壁增厚的气道壁增厚COPDCOPD支气管收缩支气管收缩正常正常COPD平滑肌收缩平滑肌收缩胆碱能张力升高胆碱能张力升

7、高支气管高反应性支气管高反应性弹性回缩丧失弹性回缩丧失肺泡壁牵拉肺泡壁牵拉/牵张牵张力力肺泡壁牵拉肺泡壁牵拉/牵张力减少牵张力减少气流受限气流受限COPD的病理生理的病理生理:气流受限气流受限全身炎症全身炎症营养状况差营养状况差BMI降低降低骨骼肌损害骨骼肌损害 无力无力 萎缩萎缩对其它器官的损害对其它器官的损害如：心血管疾病，骨质疏松如：心血管疾病，骨质疏松COPD的病理生理的病理生理:全身效应全身效应全身效应全身效应COPD的病理生理学特点的病理生理学特点支气管痉挛支气管痉挛粘液纤毛功粘液纤毛功能障碍能障碍气流受限气流受限肺功能减退肺功能减退症状症状急性加重急性加重运动耐力减低运动耐力减低

8、健康状况恶化健康状况恶化发病增加发病增加死亡死亡全身表现全身表现结构改变结构改变气道炎症气道炎症COPD: 多因素构成的疾病多因素构成的疾病COPD: 以炎症为核心多因素构成以炎症为核心多因素构成 粘液分泌过多粘液分泌过多 粘液纤毛运输减少粘液纤毛运输减少 粘膜损伤粘膜损伤 炎症细胞数量炎症细胞数量/ /活性增加活性增加 炎症介质水平升高炎症介质水平升高: IL-8, TNF-: IL-8, TNF-a a, ,LTB-4 LTB-4 和氧化剂和氧化剂 蛋白酶蛋白酶/ /抗蛋白酶失衡抗蛋白酶失衡 杯状细胞增生杯状细胞增生/ / 化生化生 粘液腺肥大粘液腺肥大 平滑肌质量增加平滑肌质量增加 气道

9、纤维化气道纤维化 肺泡破坏肺泡破坏 营养状态差营养状态差 BMIBMI降低降低 骨骼肌损伤骨骼肌损伤虚弱无力虚弱无力萎缩萎缩 失去肺泡附着失去肺泡附着 弹性回缩力丧失弹性回缩力丧失 平滑肌收缩增强平滑肌收缩增强IL = IL = 白介素白介素LTB-4 = LTB-4 = 白三烯白三烯 B4B4TNF-TNF- = = 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子- - 结构改变结构改变支气管痉挛支气管痉挛气道炎症气道炎症全身表现全身表现粘液纤毛粘液纤毛功能障碍功能障碍气流受限气流受限COPD的炎症的炎症中型粒细胞趋化因中型粒细胞趋化因细胞因子细胞因子 (IL-8)炎性介质炎性介质 (LTB4)中性粒细胞弹性蛋白

10、酶中性粒细胞弹性蛋白酶组织蛋白酶组织蛋白酶基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶 粘液过度分泌粘液过度分泌(慢性支气管炎慢性支气管炎)肺实质破坏肺实质破坏(肺气肿肺气肿)炎症是炎症是COPD 的发病机制的发病机制炎症是炎症是COPD的发病机制的发病机制(续续)COPD存在炎症表现存在炎症表现即使在即使在COPD早期，也存在炎症早期，也存在炎症GOLD 0期期GOLD 1期期GOLD 2期和期和3期期GOLD 4期期COPD存在炎症表现存在炎症表现(续续)遍布肺脏的大小气道、实质、血管遍布肺脏的大小气道、实质、血管炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关CD8+T淋巴细胞增

11、加与肺功能恶化相关淋巴细胞增加与肺功能恶化相关炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关 痰中性粒细胞增加与痰中性粒细胞增加与FEV1 下降相关下降相关炎症的严重程度与疾病严重程度的指标相炎症的严重程度与疾病严重程度的指标相关气道炎症与肺过度充气相关关气道炎症与肺过度充气相关炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关 COPD急性加重时嗜酸性粒细胞，中性急性加重时嗜酸性粒细胞，中性粒细胞增加粒细胞增加戒烟后炎症仍持续存在戒烟患者与吸烟戒烟后炎症仍持续存在戒烟患者与吸烟患者相比，患者相比，CD8+阳性细胞无显著差异阳性细胞无显著差异炎症

12、在炎症在COPD全身效应中有重要作用全身效应中有重要作用炎症由肺部炎症由肺部“溢出溢出”至全身引起全身炎至全身引起全身炎症症全身炎症对其他全身效应的重要作用全身炎症对其他全身效应的重要作用全身效应的发病机制主要有全身炎症，组织缺氧，氧化应激，活动减少n血清TNF基础代谢率静息时能量消耗增加消瘦，体重减轻n血清TNFIL-1促进巨噬细胞分化为破骨细胞骨质丢失骨质疏松n血清TNFIL-1IL-8C反应蛋白促血凝促粥样斑块形成缺血性心脏病Di Francia M et al. AJRCCM 1994; 150: 1453-5全身效应全身效应( (续续) ) 全身炎症与体重减轻相关全身炎症与体重减轻相

13、关020406080COPD患者患者体重体重 = 52 Kg体重体重 = 76 Kg健康人健康人 TNF 血清水平 (pg/ml)全身炎症对其他全身效应的重要作用全身炎症对其他全身效应的重要作用全身效应的发病机制主要有全身炎症，组织缺氧，氧化应激，活动减少n血清TNF基础代谢率静息时能量消耗增加消瘦，体重减轻n血清TNFIL-1促进巨噬细胞分化为破骨细胞骨质丢失骨质疏松n血清TNFIL-1IL-8C反应蛋白促血凝促粥样斑块形成缺血性心脏病全身效应全身效应( (续续) )骨质疏松骨质疏松Bolton et al. AJRCCM 2004FEV150%预计值n=35各组的构成比3149200%20

14、%40%60%80%100%无骨丢失骨质减少骨质疏松FEV150%预计值n=46114841健康受试者n=38553213全身炎症对其他全身效应的重要作用全身炎症对其他全身效应的重要作用全身效应的发病机制主要有全身炎症，组织缺氧，氧化应激，活动减少n血清TNF基础代谢率静息时能量消耗增加消瘦，体重减轻n血清TNFIL-1促进巨噬细胞分化为破骨细胞骨质丢失骨质疏松n血清TNFIL-1IL-8C反应蛋白促血凝促粥样斑块形成缺血性心脏病全身效应全身效应( (续续) ) 增加心脏病的危险因素增加心脏病的危险因素* *Sin, D. and Man, P. Circulation 107:1514-15

15、19, 2003炎症在炎症在COPD全身效应中有重要作用全身效应中有重要作用(续续)全身炎症有与肺部炎症相似的特征全身炎症有与肺部炎症相似的特征炎症在炎症在COPD全身效应中有重要作用全身效应中有重要作用肺部肺部炎症通过全身炎症，引起全身效应表现炎症通过全身炎症，引起全身效应表现COPD: COPD: 以炎症为主的多因素构成的疾病以炎症为主的多因素构成的疾病 肺充气过度 肺泡附着丧失 气道弹性回缩能力丧失 支气管平滑肌收缩力增加气流受限气流受限 杯状细胞增生/化生 粘液腺肥大 支气管基质增多 气道纤维化 肺泡破坏结构改变结构改变 炎症细胞的数量/活性增加: - CD8+T 淋巴细胞 - 中性粒

16、细胞 - 血液单核细胞 肺泡巨噬细胞 - 肥大细胞 炎症介质增多: - IL-8 - TNF- 蛋白酶/抗蛋白酶失衡气道炎症气道炎症 营养不良 体重减轻 骨骼肌受累 骨质疏松 因心血管疾病死亡全身效应全身效应粘液纤毛粘液纤毛功能障碍功能障碍气道粘膜损伤粘液产生过多粘液清除减少如何有效减少如何有效减少COPD患者患者的肺部炎症？的肺部炎症？n通过比较通过比较COPDCOPD患者支气管粘膜活检和诱导痰标本患者支气管粘膜活检和诱导痰标本中炎症细胞数量，观察沙美特罗中炎症细胞数量，观察沙美特罗/ /丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松（SFCSFC）50/50050/500的抗炎作用的抗炎作用n主要终点主要终点

17、- -支气管粘膜活检支气管粘膜活检 - -CD8CD8+ +T T淋巴细胞淋巴细胞 - -CD68CD68+ +细胞（巨噬细胞）细胞（巨噬细胞） - -痰痰 - -中性粒细胞总数和百分比中性粒细胞总数和百分比Neil C. Barnes et al.,Am J Respir Crit Care Med Vol 173. pp 736743, 2006Antiinflammatory Effects of Salmeterol/Fluticasone Propionate in Chronic Obstructive Lung Disease 支气管粘膜活检支气管粘膜活检 痰痰 临床终点临床终点

18、CD4CD4+ + 细胞细胞 总细胞计数总细胞计数 支气管扩张剂前支气管扩张剂前CD45CD45+ + 细胞细胞 总数和百分比总数和百分比 - -FEV1FEV1肥大细胞肥大细胞 - -嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞 - -FVCFVCTNF-TNF- mRNAmRNA+ + 细胞细胞 - -淋巴细胞淋巴细胞 急性加重急性加重 - -巨噬细胞巨噬细胞 - -次数次数IFN-IFN- mRNAmRNA+ + 细胞细胞 IL-8 -IL-8 -首次发作时间首次发作时间 ECPECP 次要终点次要终点4812130-4-1导入期SFC 50/500 bidSFC 50/500 bid安慰剂安慰剂 bidb

19、id筛查随机化双盲期结束：痰检：活检停用以前的各种ICS/口服皮质激素周数Neil C. Barnes et al.,Am J Respir Crit Care Med Vol 173. pp 736743, 2006This was a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallelgroupmulticenter study*p 0.001 vs 安慰剂安慰剂舒利迭基线终点基线终点01.501.551.601.651.701.751.80FEV1 (L)173mL*NC Barnes et al, Am J Respir Cri

20、t Care Med 2006;173:73643吸入支气管扩张剂前吸入支气管扩张剂前 FEV1051015202530安慰剂(n = 73)舒利迭(n = 67)患者数中度重度轻度* p = 0.025NC Barnes et al, Am J Respir Crit Care Med 2006;173:73643舒利迭明显降低发生舒利迭明显降低发生COPD急性加重急性加重1次或次或1次以上的患者数次以上的患者数研究结论研究结论n这是目前对COPD药物抗炎作用较大规模的研究之一；n研究的治疗组间的差异结果，在以前的研究中没有发现；nSFC具有广谱的抗炎作用，伴有肺功能的改善，急性加重的危险性

21、降低；n研究表明ICSLABA治疗COPD可获得临床受益的效果l这些临床结果可能是因为沙美特罗和氟替卡松之间的协同作用nCOPD肺部特征是不完全可逆性气流受限，同时伴有明显的肺外效应n炎症是COPD的发病机制n炎症存在于COPD疾病各阶段和肺脏所有部位，即使戒烟后炎症仍持续存在nCOPD严重程度随炎症的严重程度增加而增加，炎症可能与疾病进展和最终的死亡有关nCOPD患者肺部炎症通过全身炎症引起其它全身效应，因此炎症在COPD全身效应中起重要作用n广泛有效的抗炎可改善肺功能的作用，产生更大的临床疗效谢谢安慰剂安慰剂-80-60-40-20020406080CD68+中性粒中性粒细胞总数细胞总数CD45+CD4+ 肥大细胞肥大细胞IFN TNF 自基线改变百分数（中位值）自基线改变百分数（中位值）CD8+-36%(-56,-16%)p=0.001-24%(-74, 21%)p=0.29-53%(-111,-1%)p0.05-35%(-60, -14%)p=0.001-27